综述：美国FDA批准药物的分子药物靶点和治疗药物图谱：加速监管路径和首创药物批准对药物创新的影响

《Pharmacology & Therapeutics》：A map of molecular drug targets and therapeutics for the US FDA-approved drugs: The impact of expedited regulatory pathways and first-in-class drug approvals on drug innovation

本综述系统分析了2015-2024年间FDA批准的465种药物，揭示了其在分子靶点、治疗领域及监管路径上的最新趋势。研究发现，针对孤儿病和肿瘤等重大疾病的创新药（如FIC药物）显著增加，且FDA的加速审批路径（如优先审评、突破性疗法）极大地促进了新疗法（尤其是生物制剂和NMEs）的快速上市，凸显了监管机制在推动药物创新中的关键作用。

　　

药物与药物靶点蛋白类别

识别药物干预的最佳分子靶点是发现和开发新药的基础基石。这一初始步骤至关重要，因为它深刻影响着药物开发的后续路径，显著影响制药行业内的损耗率和整体研发（R&D）生产力。战略性选择药物靶点被广泛认为是影响研发成败的最关键因素之一。对2015年至2024年间美国FDA批准的465种药物的分析显示，主要的蛋白家族继续主导着药物靶点领域。其中，酶类（17%）、激酶（16%）、G蛋白偶联受体（GPCRs，12%）、转运蛋白（4%）和核受体（3.7%）是主要的靶点类别。这突出表明当前药物发现集中于慢性病和危及生命的疾病，特别是孤儿病适应症。

定义和分配疗效靶点与疾病的复杂性

绝大多数药物是拮抗剂，仅有少数例外，如激动剂药物（例如亮丙瑞林、setmelanotide、vibegron、特利加压素、lasmiditan、siponimod、afamelanotide和bremelanotide）以及模拟内源性激素和神经递质的药物（例如血管紧张素II、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、加压素和组胺）。药物的作用可能比完全激动和拮抗的简单二分法更为复杂。一些药物是部分激动剂（例如brexpiprazole），其作用方式更为精细。准确界定药物的主要分子靶点并确定其与特定疾病的相关性，是理解药物作用和进行分类的关键。

加速审评路径对药物靶点和治疗领域的影响

美国FDA的加速审评路径是重要的监管工具，能使新药快速进入市场。该机构于1992年建立了加速批准和优先审评计划，随后分别于1997年和2012年设立了快速通道和突破性疗法认定。加速批准计划是为应对HIV/AIDS危机而启动的，旨在加快急需药物的可及性。快速通道和突破性疗法认定也旨在促进针对严重疾病和未满足医疗需求的药物开发。分析显示，FDA的加速审评程序显著增加了新疗法的可及性（67%），尤其是在肿瘤学领域，80%至100%的药物利用了至少一种加速路径。超过70%的加速批准涉及多种路径。优先审评成为最常见的批准类型，而加速批准的使用频率最低。这些发现说明了监管效率与创新之间的紧密联系。

首创药物：治疗学的范式转变

FDA-CDER批准新药的方式基于新分子实体（NMEs，化学新药）的新药申请（NDAs）或新治疗性生物制品（生物疗法）的生物制品许可申请（BLAs）。NMEs包括小分子和生物大分子。低分子量（约900道尔顿）的小分子药物在靶点亲和力与选择性、药代动力学特性、成本和患者依从性方面具有独特优势。在审查期间，共有332种（71.4%）NMEs获得批准。其中，41%被指定为首创（FIC）药物，这意味着它们具有全新的作用机制。FIC药物的批准趋势反映了药物创新的重大转变，特别是在肿瘤学、罕见病和某些慢性病领域。

新治疗性生物制品的批准

生物制品或生物疗法在全球范围内，尤其是通过FDA的CDER，获得批准的比例不断上升，这清楚地表明其应用日益广泛。这些通过BLAs获得的批准证明了FDA对这些创新疗法安全性和有效性的信心。历史上，Kung等人（1979）在《科学》杂志上发表了一篇里程碑式的论文，描述了针对特定T细胞抗原的三种新型单克隆抗体（命名为OKT1、OKT3和OKT4）的创建。此后，生物制品的开发取得了长足进步。在2015年至2024年期间，共有133种（28.6%）生物制品获得批准。这些生物制品包括单克隆抗体、治疗性蛋白质、疫苗、细胞和基因疗法等，代表了药物开发模式的重要扩展。

按疾病领域划分的药物批准

全球疾病负担已从传染性、孕产妇、围产期和营养性疾病转变为一系列非传染性疾病（NCDs）。近年来，这些疾病在高收入富裕人群，特别是具有西方生活方式的工业化国家中变得普遍。现在，它们已蔓延到中等收入和低收入国家。这种变化的主要原因包括全球化、西方生活方式的采纳、人口老龄化以及风险因素的变化。对FDA批准药物的分析揭示了针对主要非传染性疾病的显著趋势：心血管疾病（8.6%）、癌症（29%）、呼吸系统疾病（4.3%）和糖尿病（3%）。这表明制药行业的研究重点与全球健康需求保持一致。

多年来药物批准出现了哪些趋势？

过去十年，制药行业在药物发现和开发方面发生了显著变化，2015年至2024年间的药物批准趋势体现了这一点。这一时期标志着医学向新领域的转变，由技术进步和对以患者为中心的方法的日益重视所驱动。从2015年到2024年，药物创新和批准继续由主要蛋白家族主导。然而，最近的趋势显示了对非标准靶点（如核酸、表观遗传靶点）的探索增加，以及更多样化的治疗模式（如寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法）的使用。药物批准的数量也保持相对较高水平，年平均批准46.5个药物，其中2018年（59个批准）和2023年（55个批准）是高峰期。这些年份也见证了生物制品批准数量的增加，例如2018年批准的59种药物中有17种是生物制品。

定义各组成部分

药物、其靶点类别、治疗领域和疾病之间的关系是现代药理学不可或缺的一部分，并且显著影响FDA药物发现和批准过程的策略和结果。药物通过与特定分子靶点（如GPCRs、离子通道、酶、转运蛋白和核受体）相互作用发挥其治疗作用。靶点类别的选择通常由特定疾病的病理生理学决定，表明靶点类别与疾病之间存在内在联系。同时，一种药物可能被批准用于多个治疗领域或疾病，这增加了另一层复杂性。理解这些相互关联的组成部分——药物、靶点类别、治疗领域和疾病——对于描绘药物发现格局和预测未来趋势至关重要。本综述采用的“四重模型”旨在探索这些复杂的关系，提供对药物开发趋势和创新的整体理解。

结论性评述与未来方向

对2015-2024年间美国FDA批准的465种药物的分析揭示出，当前药物创新 strongly 聚焦于特定的蛋白家族和与主要非传染性疾病相关的靶点。这种聚焦不仅满足了关键的全球健康需求，也凸显了改善对较不常见和被忽视疾病研究的机遇。很大比例的批准针对孤儿病，孤儿药指定疗法已成为年度批准的重要组成部分。加速审评路径在促进创新疗法，尤其是针对严重疾病的疗法方面发挥了关键作用。展望未来，药物发现可能会继续扩展到新的靶点类别和治疗模式，如基因编辑和个性化医疗。监管科学也需要不断发展，以安全有效地整合这些进步。持续分析批准趋势对于指导研发投资和优化监管政策，以应对未来的健康挑战至关重要。