综述：胰腺导管腺癌及其肿瘤微环境的分子、代谢和组织学亚型：从肿瘤异质性到临床意义的洞察

《Pharmacology & Therapeutics》：Molecular, metabolic, and histological subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and its tumor microenvironment: Insights into tumor heterogeneity and clinical implications

本综述系统阐述了胰腺导管腺癌（PDAC）的分子（经典/祖细胞与基底样/鳞状/准间质亚型）、代谢及组织学亚型的最新研究进展，强调了单细胞/空间转录组学揭示的肿瘤异质性、微环境相互作用及可塑性，并探讨了深度学习在病理亚型预测中的应用，为推进PDAC的精准诊疗提供了多组学整合视角。

　　

Introduction: from histological to molecular profiling in cancers

胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的90%以上，是一种致死率极高的肿瘤，其5年生存率仍徘徊在10%左右。治疗成功有限的一个重要原因是PDAC显著的生物学异质性，这为推进个性化医疗设置了巨大障碍。为了改善治疗结果，需要更深入地理解疾病生物学及其分子基础。

Definition of molecular subtypes of PDAC

转录组学的发展使得在各种癌症中进行分子分型成为可能。例如，乳腺癌被分为Luminal A/B、HER2阳性和基底样亚型，这指导了个性化治疗。类似的方法也已应用于膀胱癌、食管鳞状细胞癌和肝细胞癌等。对于PDAC，基于批量转录组分析，已确定两种主要的基因表达分子亚型：经典/祖细胞（Classical/Progenitor）亚型和基底样/鳞状/准间质（Basal-like/Squamous/Quasimesenchymal）亚型。这两种亚型在生物学特性、分化状态、药物敏感性和临床结局方面存在差异。经典亚型通常与相对较好的预后和对某些化疗药物的敏感性相关，而基底样亚型则更具侵袭性，预后较差。

Molecular and spatial subtypes of the tumor microenvironment

单细胞和空间转录组学的最新进展揭示了PDAC中不同的基质亚型，包括多样的癌症相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞和细胞外基质（ECM）程序。这些发现凸显了肿瘤微环境（TME）的空间和功能异质性。例如，2017年Nicolle等人的研究通过分析小鼠PDX模型的基质转录组，揭示了免疫和基质（正常和活化）特征，并强调了其与患者生存的相关性。这些技术还揭示了瘤内异质性、肿瘤-基质相互作用以及空间组织的转录程序，这些因素进一步塑造了亚型的身份和可塑性，这些特性可能随时间推移或在治疗压力下发生转变。

Metabolic subtypes in PDAC

代谢重编程是癌症的标志之一，在PDAC中扮演着重要角色。研究通过整合转录组和代谢组分析（转录代谢组学），阐明了分子亚型与不同代谢谱之间的相关性。2015年，Daemen等人分析了38个PDAC样本中的综合代谢物，并将代谢组学数据与基因表达谱相关联，从而定义了与分子亚型相一致的独特代谢亚型。这些研究揭示了亚型特异性的代谢重塑和脆弱性，为开发针对特定代谢途径的疗法提供了可能。

Integrating morphological and omics subtypes in PDAC, with applications of deep learning

最近的研究表明，PDAC的形态学特征与分子亚型密切相关，并可能作为实用的替代指标。例如，Matsumoto等人根据超声内镜引导下细针穿刺（EUS-FNA）样本建立的胰腺导管器官样体（PDO）的体外形态特征，将其分为腺管状（GL）型和致密包裹（DP）型。虽然PDO未能完全保留组织中的完整空间结构，但GL型器官样体表现出分化的导管结构，而DP型则显示出更原始的、未分化的形态。更重要的是，GL型与经典分子亚型相关，而DP型则与基底样亚型相关。此外，最近应用于组织病理学的深度学习方法，使得能够利用苏木精-伊红（H&E）染色切片进行高分辨率、基于形态学的亚型预测，提供了实用且潜在可扩展的诊断工具。

Conclusions

转录组分析表明，PDAC包含几种分子亚型，其中经典型和基底样型是得到最广泛认可的。这些亚型不仅在基因表达程序上存在差异，在生物学行为、预后、治疗反应、基质结构和空间分布上也各不相同。最近，单细胞和空间转录组研究发现了中间/混合状态、微小群体以及多种亚型在单个肿瘤内的共存现象，这增加了PDAC分类的复杂性。代谢组学分析进一步补充了这些发现，揭示了与分子亚型相对应的不同代谢亚型，突出了亚型特异性的代谢重编程和脆弱性。此外，基于深度学习的组织学分析能够直接从H&E染色切片预测分子亚型，为临床实践提供了有前景的工具。这些多层面的见解正在重塑PDAC的分类体系，并加深了我们对转录组、代谢组和空间特征如何共同决定肿瘤行为和治疗反应的理解。整合这些多组学数据对于开发针对PDAC异质性的有效、个性化的治疗策略至关重要。