淫羊藿苷通过肠道菌群-代谢物对话调控NF-κB/AMH轴改善肥胖所致生精功能障碍的机制研究

《Phytomedicine》：Gut microbiota-metabolite crosstalk mediates icariin’s protection against obesity-induced spermatogenic dysfunction through NF-κB/AMH axis in Sertoli cells

本研究揭示天然黄酮类化合物淫羊藿苷（ICA）通过重塑肠道菌群（如富集Akkermansia）、调控炎症相关代谢物，直接靶向抑制睾丸支持细胞中NF-κB信号通路，进而恢复抗缪勒管激素（AMH）表达，改善肥胖相关生精功能障碍。该发现为代谢性男性不育提供了新的治疗策略。

　　

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生物信息学分析

从GEO数据库获取的GSE145467转录组数据集（包含10例正常和10例生精功能障碍睾丸样本）经过limma包标准化处理。差异表达分析设定阈值为|log₂FC| > 1且p < 0.05，通过火山图和热图可视化。使用ClusterProfiler进行基因集富集分析（GSEA），京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析显示NF-κB信号通路显著富集。加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别出与炎症反应和细胞凋亡高度相关的基因模块。

网络药理学与转录组学联合分析揭示ICA通过调控NF-κB信号通路改善生精障碍的潜在机制

网络药理学与转录组学整合分析表明，ICA通过调节NF-κB信号通路缓解生精障碍。对比GSE145467数据集中正常与病变睾丸组织的转录谱，发现两组存在显著差异表达模式（图1A），共鉴定出19,749个差异表达基因（DEGs）。这些基因显著富集于炎症反应、细胞凋亡和激素代谢等通路。分子对接模拟显示ICA与NF-κB亚基p65具有高亲和力结合位点。

讨论

网络药理学与转录组学分析一致证明NF-κB信号通路是连接代谢紊乱与生精障碍的核心节点。通过整合ICA预测靶点与疾病相关DEGs，发现枢纽基因富集于炎症和生殖相关通路，提示NF-κB可能是肥胖相关睾丸功能障碍的关键介质。该发现与既往研究相符，表明NF-κB的过度激活会抑制支持细胞中AMH的转录调节因子SF-1的表达。本研究通过CETSA和免疫荧光共定位实验证实ICA可直接结合NF-κB并抑制其核转位，从而解除对SF-1的抑制，促进AMH合成。此外，肠道菌群-代谢物轴分析显示ICA能够富益Akkermansia并抑制促炎性Helicobacteraceae，重塑肠-代谢物-炎症轴，间接调控睾丸局部微环境。

结论

本研究证明ICA可通过调节肠道菌群组成、修复肠屏障功能及改善炎症相关代谢物，有效缓解肥胖诱导的全身性炎症。在分子层面，ICA直接结合并抑制支持细胞中异常活化的NF-κB，解除其对SF-1的抑制作用，进而促进SF-1驱动的AMH合成，最终改善肥胖小鼠的生精缺陷。这些结果表明靶向肠道菌群-NF-κB-AMH轴可能是治疗肥胖相关男性不育的有效策略。