综述：N-酰基乙醇胺在癌症中的作用：脂质调节因子对肿瘤行为的调控机制及其治疗潜力

《Progress in Materials Science》：N-Acylethanolamines in cancer: mechanisms and therapeutic potential of lipid regulators of tumor behavior

N-乙酰乙醇胺（NAEs）通过调节肿瘤增殖、凋亡、免疫应答及代谢重编程，在癌症中发挥复杂作用。其生物合成酶NAPE-PLD、降解酶FAAH和NAAA的靶向抑制可能成为治疗策略，需结合肿瘤微环境及代谢状态进行精准干预。

　　N-乙酰乙醇胺（NAEs）是一类内源性生物活性脂质，其在多种肿瘤生物学过程中展现出复杂的调控作用。这些分子通过与多种受体系统相互作用，包括大麻素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和瞬时受体电位（TRP）通道，调节炎症、细胞凋亡和代谢信号传导。随着研究的深入，越来越多的证据表明，NAEs在肿瘤中的作用不仅仅是简单的抑制或促进，而是根据肿瘤类型、微环境状态和代谢信号的不同，呈现出多种多样的生物效应。

NAEs的生物合成和降解过程是其在肿瘤中发挥功能的关键环节。NAEs的合成主要依赖于N-乙酰磷脂酰乙醇胺（NAPE）的生成，随后由NAPE特异性磷脂酶D（NAPE-PLD）水解为N-乙酰乙醇胺。在肿瘤微环境中，这些NAEs不仅由肿瘤细胞自身产生，还可能由邻近的基质细胞和免疫细胞生成，例如巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞。这些细胞表达NAPE-PLD和降解酶如脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和N-乙酰乙醇胺酸酰胺酶（NAAA），它们的活性变化与肿瘤进展和治疗抵抗密切相关。

FAAH和NAAA的活性在不同肿瘤类型中表现出差异性。例如，在乳腺癌中，FAAH的表达水平在某些亚型中显著升高，而在前列腺癌和某些胃肠道肿瘤中，NAAA的表达和活性则可能增强肿瘤细胞的存活和增殖。这些酶的调控不仅影响NAEs的浓度，还可能通过改变其代谢途径，间接影响肿瘤细胞的生物学行为和免疫微环境的稳定性。

在不同的肿瘤类型中，NAEs的作用也表现出显著的异质性。例如，在乳腺癌中，NAEs如大麻素（AEA）和棕榈酰乙醇胺（PEA）显示出抗增殖和促凋亡的作用，而在前列腺癌中，它们可能通过调节免疫反应和代谢信号，影响肿瘤的生长和转移。对于胶质瘤，研究显示AEA和PEA可以促进细胞凋亡和抑制增殖，但其在不同肿瘤亚型中的作用可能有所不同，且需要进一步的临床验证。

在肝癌中，研究发现AEA和PEA能够通过多种机制，包括促进细胞凋亡、抑制炎症反应和改变代谢途径，发挥抗肿瘤作用。而在肺部癌症中，这些NAEs的作用可能受到肿瘤亚型的影响，例如在鳞状细胞癌中表现出较强的抗增殖效应，而在腺癌中则可能不显著。此外，NAEs还可能通过调节T细胞和树突状细胞的功能，影响肿瘤的免疫逃逸和治疗反应。

尽管NAEs在多种癌症中的作用已有所揭示，但其在临床应用中的潜力仍需进一步研究。目前，许多研究集中在预临床模型上，而缺乏直接的临床数据支持。因此，未来的研究需要更深入地探索NAEs在不同肿瘤类型中的作用机制，并评估其作为治疗靶点的可行性和安全性。同时，考虑到NAEs在不同组织中的分布和代谢途径的差异，开发针对特定肿瘤类型的药物递送系统和受体特异性药物将有助于提高治疗效果并减少副作用。

总之，NAEs在肿瘤生物学中的作用是多方面的，涉及肿瘤细胞的内在信号通路和肿瘤微环境的调节。尽管目前的证据主要来自实验室研究，但其在临床应用中的潜力仍值得期待。通过进一步的机制研究和临床试验，NAEs可能成为一种新型的癌症治疗策略，为肿瘤治疗提供新的思路和方法。