综述：重新评估子宫内膜损伤在体外受精中的应用：证据表明一种有前景的方法可能被过早放弃

《Reproductive BioMedicine Online》：Reevaluating endometrial injury for in vitro fertilization: evidence suggests a promising approach may have been abandoned prematurely: a systematic review

本综述系统回顾了20余年关于子宫内膜损伤（EI）的研究证据，指出其在特定人群（如反复种植失败（RIF）患者）中应用多活检方案可带来活产率的适度提升（OR 1.29, 95% CI 1.02-1.64, NNT=26），强调了从经验性应用转向生物标志物指导的个体化治疗策略的重要性。

　　

Abstract

自21世纪初以来，子宫内膜损伤（Endometrial Injury, EI）被提出用以增强子宫内膜容受性并改善妊娠结局，尤其是在反复种植失败（Recurrent Implantation Failure, RIF）患者中。然而，随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）得出了相互矛盾的结果，引发了关于其临床实用性的持续争论。本综述综合了截至2025年1月的超过20年的研究，旨在探讨方法学差异是否是导致结果冲突的原因，并评估所报告益处的临床意义。

迄今为止最全面的个体参与者数据（Individual Participant Data, IPD）荟萃分析，包含了来自13项RCTs的4,112名患者，显示子宫内膜损伤后活产率（Live Birth Rate）有适度但统计学意义的改善（OR 1.29, 95% CI 1.02-1.64），需治疗病例数（Number Needed to Treat, NNT）为26。分析揭示了显著的异质性：使用多次活检（特别是在RIF患者中）的研究显示出比在未筛选人群中单次活检方案更显著的益处。

种植失败的生物学异质性可能解释了不一致的结果，因为不同的病因需要不同的治疗方法。现有证据表明，子宫内膜损伤可能通过多活检方案为精心挑选的患者（尤其是RIF患者）带来适度改善，同时强调了就需要适度的益处进行适当咨询的必要性。未来的研究应从经验性应用转向生物标志物指导的患者选择，以确定哪些分子亚型能从特定干预中获益。

Introduction

体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）已经改变了生殖医学，但种植失败影响着大约30-50%的胚胎移植（Embryo Transfers, ETs）。反复种植失败（RIF）——根据最近的ESHRE共识定义为在≥3个新鲜或冷冻周期中移植了≥4个优质胚胎后未能实现妊娠（ESHRE RIF Working Group, 2023），尽管本综述中的研究采用了不同的定义（通常是≥2-3次移植失败）。这反映了20年证据库中不断演变的标准——构成了一个影响10-15% IVF患者的特别具有挑战性的临床场景。

尽管胚胎选择技术和子宫内膜评估技术取得了进步，许多形态学正常的胚胎移植仍然未能着床，这迫切需要有证据支持的辅助干预措施。子宫内膜损伤（EI），也称为子宫内膜搔刮，是其中一种方法，它被提出通过局部炎症以及随后的免疫调节和子宫内膜重塑来增强子宫内膜容受性。

EI的潜力首次由Barash等人（2003）强调，他们报告在胚胎移植前一个周期进行四次活检可显著提高妊娠率和活产率。这种多活检方案表明，重复的机械创伤可能诱导持续的炎症反应，从而改善子宫容受性。生育领域见证了众多有前景的干预措施，它们在小型研究中初步显示出益处，但在更大、更严谨的试验中未能证明有效性。在此背景下，EI早期的阳性结果引起了相当大的兴趣，同时也值得进行谨慎的科学审视。

随后围绕EI的科学辩论展示了对拟议临床干预措施应用科学严谨性的恰当范例。Lensen等人（2019）进行的大型、设计良好的多中心RCTs，涉及1,364名患者，未发现活产率有显著改善（26.1% vs 26.1%, OR 1.00, 95% CI, 0.78-1.27），这导致许多临床医生质疑该干预的临床效用。这项研究的阴性结果尤其具有影响力，因为其方法学稳健、样本量充足且患者人群未经选择。然而，其他研究人员认为，研究间的方法学异质性——包括活检时机、频率和患者选择的差异——可能解释了结果的冲突，而非表明有效性缺乏。

近期荟萃分析方法学的发展，特别是IPD荟萃分析，提供了增强的分析能力来解决这些方法学问题。van Hoogenhuijze等人（2023）的IPD荟萃分析，纳入了13项RCTs共4,112名患者，代表了迄今为止最全面的评估，发现活产率有统计学意义但适度的改善（OR 1.29, 95% CI, 1.02-1.64, P=0.03; NNT 26, 95% CI, 15-85）。这一发现虽然具有统计学意义，但引发了关于临床意义、成本效益和最佳患者选择的重要问题，需要仔细评估。

专业学会以适当的谨慎态度对待EI。欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE）2023年关于附加治疗的指南建议反对EI的常规临床使用，理由是证据不一致，但同时承认在特定人群中可能有益处。同样，关于生育干预证据阈值、患者咨询要求以及公共医疗保健系统中资源分配的持续辩论，突显了需要全面的证据综合来为临床实践指南和患者护理决策提供信息。

鉴于这种复杂的证据格局，需要进行系统评估以：（1）识别解释试验结果冲突的方法学因素；（2）确定特定患者人群是否表现出一致的益处；（3）评估观察到的效应值的临床意义；（4）评估所提出机制的生物学合理性。本分析的目的是为临床医生和患者提供基于证据的决策指导，同时确定这一不断发展的领域未来研究的优先事项。

Protocol and Registration

本系统综述根据PRISMA指南进行。在综述进行过程中未发生显著方案偏离。

Eligibility Criteria

研究使用人群、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）框架进行筛选，目标人群为接受IVF/卵胞浆内单精子注射（ICSI）的女性，特别关注反复种植失败（RIF）患者。干预包括在周期任何时间点、以任何方法或频率进行的子宫内膜损伤。

Study Characteristics and Selection

系统检索确定了18项符合纳入标准的研究，包括8项随机对照试验、6项前瞻性队列研究和4项带有荟萃分析的系统综述。这18项研究共包含了超过11,000名来自不同人群的参与者。这些研究的特征总结在表2、3和4中，分别呈现了荟萃分析和系统综述、前瞻性队列和试点研究以及随机对照试验。

Evolution of Endometrial Injury Evidence: From Early Promise to Clinical Uncertainty

证据的演变过程体现了从早期报告显著益处的观察性研究，到显示最小效应的大规模随机试验，最终到证明适度但统计学显著改善的复杂IPD荟萃分析的自然进程。

Biological Mechanisms Underlying Endometrial Injury Effects

子宫内膜损伤提出的生物学基础集中于机械创伤启动协调的炎症级联反应可能增强子宫内膜容受性的假说。理解这些机制对于解读临床结局至关重要。

Gnainsky等人（2010）证明子宫内膜活检诱导局部释放促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-15（IL-15），从而募集巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞。这种受控的炎症环境被认为通过上调整合素和选择素等附着分子来促进胚胎附着。Granot等人（2012）进一步提出，损伤触发的基因表达谱变化有利于子宫内膜向更具接受性的状态转化。最近的研究（Robertson等人，2022）强调了损伤后蜕膜化相关基因的上调，这是成功着床的关键过程。然而，反应的异质性表明，并非所有患者都经历相同的分子重塑，这可能解释了临床结果的差异性。

Evidence Synthesis and Clinical Perspective

经过二十多年的研究，关于IVF中子宫内膜损伤的证据呈现了一个谨慎乐观但受方法学复杂性影响的范式。IPD荟萃分析证实了适度的总体益处，但强调了显著的异质性。关键发现是，在RIF患者中使用多次活检方案（例如，在移植前周期进行4次活检）显示出比在未筛选IVF人群中进行单次活检更明显的效果。这支持了这样一种观点，即RIF可能代表一个对基于炎症的干预有更高反应可能性的生物学亚群。

从临床角度来看，NNT为26表明需要相当多的程序才能获得一次额外的活产。这引发了关于成本效益和在资源有限环境中的优先顺序的问题。因此，目前证据不支持在所有人中常规使用EI。相反，它应该被视为RIF患者的一种选择，并就需要适度的益处、潜在的不适和程序相关的最小风险进行仔细咨询。未来的方向必须是从“一刀切”的方法转向个性化医学。识别预测对EI反应的生物标志物（例如，特定的基因表达特征或免疫细胞群）是至关重要的下一步。这将使临床医生能够锁定最有可能受益的患者，从而优化结果并最大限度地减少不必要的干预。

Funding statement

本研究未获得特定资助。

Data availability statement

数据将根据要求提供。

Declaration of Generative AI and AI-assisted technologies in the writing process

本手稿借助先进AI语言工具（包括ChatGPT、Grok和Claude）进行了精炼，以提升文本清晰度和精确性。这些工具支持了最终的语言润色、编辑修订、语法修正和参考文献格式调整以符合期刊风格要求。AI工具未参与生成科学数据或执行手稿准备过程中的分析流程。在使用这些工具后，作者审阅并编辑了内容，并对出版物的所有内容承担全部责任。

Ethics statement

本系统综述涉及对已发表数据的分析，不需要机构审查委员会批准。所有纳入的研究均假定已按其各自出版物中的报告获得了适当的伦理批准和知情同意，确保证据综合遵循了涉及人类受试者的二次研究的既定伦理标准。

Publication and submission statement

本手稿未在其他地方发表，也未被任何其他期刊考虑。

CRediT authorship contribution statement

Z.S., F.B., R.F.C., N.D., B.C.J.M.F., R.F., J.A.G.-V., N.G., M.L., R.O., A.P., A.W., and B.W.M.对手稿概念化做出了实质性贡献。Z.S.和B.W.M.进行了研究筛选。Z.S.起草了文章。Z.S., F.B., R.F.C., N.D., B.C.J.M.F., R.F., J.A.G.-V., N.G., M.L., R.O., A.P., A.W., and B.W.M.对其进行了重要知识内容的批判性修订，批准了提交的最终版本，并同意对工作的所有方面负责。

EQUATOR Reporting Guidelines

本手稿遵循EQUATOR指南。材料与方法部分提供了系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）流程图。

Professor Zeev Shoham是一位生殖内分泌学家，专长于生育治疗、卵巢刺激方案和生殖医学研究，专注于改善辅助生殖技术（ART）结局。他撰写了数百篇期刊文章和《辅助生殖技术教科书》，并创立了全球生殖医学教育平台和专业网络IVF-Worldwide。