利用机器学习对直接空气捕集系统进行优化，并将其与增强型石油回收技术相结合

《Results in Chemistry》：Machine learning–enabled optimization of a direct air capture system integrated with enhanced oil recovery

基于PLpro的虚拟筛选及分子动力学模拟研究，从ChemDiv数据库中鉴定出M1-M4四分子与PLpro活性位点结合稳定，MMPBSA计算显示M1（-114.3 kJ/mol）、M2（-106.9 kJ/mol）和M3（-101.2 kJ/mol）结合自由能优于已知抑制剂VIR250（-76.6 kJ/mol）和M5。 ADMET分析表明M1-M3具备高肠道吸收和血脑屏障穿透性，但存在皮肤刺激和遗传毒性风险。 PLpro作为病毒复制与宿主免疫抑制的双重靶点，其抑制剂开发对应对变异毒株至关重要。

　　在当前全球面临重大公共卫生挑战的背景下，科学家们持续探索新的抗病毒药物，以应对不断演变的病毒株。SARS-CoV-2，即新冠病毒，因其引发的严重呼吸系统疾病、免疫反应紊乱以及快速传播能力，成为研究的重点。针对这一病毒的治疗策略，包括疫苗和药物，经历了快速发展，尤其是在应对病毒变异带来的挑战方面。尽管已有多种疫苗和抗病毒药物被开发并应用于临床，但面对如Omicron变种等具有高度抗性的病毒株，寻找新的药物靶点和化合物显得尤为关键。在此背景下，SARS-CoV-2的Papain-like protease（PLpro）被证明是一个极具潜力的药物靶点。

PLpro在病毒生命周期中扮演着重要角色，它不仅负责切割病毒多聚蛋白，形成功能性的非结构蛋白（NSPs），还通过去泛素化和去ISG15化作用，抑制宿主免疫系统的反应。这种免疫调节功能使PLpro成为对抗病毒的一个重要靶点。与主要蛋白酶（Mpro）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）不同，PLpro不仅参与病毒复制过程，还通过干扰宿主的抗病毒防御机制，促进病毒的存活和传播。因此，抑制PLpro的活性不仅能够阻止病毒的复制，还可能增强宿主免疫系统，从而为抗病毒治疗提供新的方向。

PLpro的抑制剂研究已取得显著进展，包括通过虚拟筛选技术从大型化合物库中识别出具有潜在抗病毒活性的分子。这些分子通过与PLpro活性位点的强结合能力，显示出在抑制病毒复制方面的潜力。进一步的研究通过分子动力学（MD）模拟，分析了这些分子与PLpro结合时的构象变化，揭示了其在动态环境下的稳定性。这些模拟结果不仅验证了分子的结合模式，还为理解其在体内的作用机制提供了重要依据。

研究中采用的虚拟筛选方法，基于ChemDiv数据库中的蛋白酶特异性抑制剂，识别出四个具有显著结合能力的分子（M1、M2、M3和M4）。这些分子的结合模式与已知的PLpro抑制剂VIR250以及文献中提到的M5分子相似，显示出其在活性位点的稳定结合能力。通过分子动力学模拟，研究人员进一步验证了这些分子在长时间模拟中的结合稳定性，发现它们能够维持与PLpro活性位点的相互作用，从而可能发挥有效的抗病毒作用。

此外，研究还涉及药物代谢与动力学（ADMET）预测，以评估这些分子在体内的药代动力学特性。结果显示，这些分子在多个方面表现出良好的特性，如较高的口服吸收率、较强的血脑屏障穿透能力，以及作为P-糖蛋白底物的潜力。这些特性对于药物开发具有重要意义，因为它们影响着药物在体内的分布、代谢以及对目标细胞的到达率。同时，ADMET预测也揭示了这些分子在不同方面的潜在毒性风险，例如皮肤致敏性、遗传毒性等。尽管存在一定的风险，但这些分子仍被认为具有较高的药物开发潜力。

通过分子动力学模拟和MM-PBSA（分子力学-泊松-玻尔兹曼表面面积）方法，研究人员对这些分子与PLpro的结合自由能进行了计算。结果表明，M1、M2和M3的结合自由能显著优于VIR250和M4，意味着这些分子在结合活性位点时表现出更强的亲和力。这种结合能力不仅影响分子的稳定性，还可能决定其在体内的疗效。结合自由能的计算为评估这些分子作为候选药物提供了重要依据。

在研究过程中，采用的集群分析方法有助于减少分子动力学模拟产生的大量数据，使其更易于理解和分析。通过集群分析，研究人员能够识别出在模拟过程中具有代表性的结构，这些结构通常在模拟的后期出现，并且具有较高的稳定性。这种分析方法不仅提高了数据处理的效率，还为理解分子与蛋白结合的动态过程提供了深入的视角。

通过这些研究，科学家们发现PLpro的抑制剂不仅能够有效抑制病毒的复制，还可能通过恢复宿主免疫系统的功能，降低病毒感染带来的炎症反应。这一发现为未来的抗病毒药物研发提供了新的思路，即通过同时抑制病毒复制和增强宿主防御机制，提高治疗效果。此外，研究还表明，一些天然来源的分子，如植物提取物中的小分子化合物，可能在抑制PLpro方面具有潜在的应用价值，这为开发具有天然来源的抗病毒药物提供了新的可能性。

综上所述，本研究通过虚拟筛选和分子动力学模拟，识别出四个具有潜力的PLpro抑制剂分子，并通过ADMET预测和结合自由能计算进一步评估了它们的药物特性。这些分子在结合活性位点时表现出良好的稳定性，并且在一定程度上具备良好的药代动力学特性。尽管存在一定的毒性风险，但它们在抗病毒治疗中的潜力仍然值得深入研究。未来的研究可以进一步探索这些分子的优化设计，以提高其药效并减少潜在的副作用。同时，研究还强调了PLpro作为抗病毒药物靶点的重要性，以及通过计算机辅助药物设计（CADD）方法在药物发现中的关键作用。这些方法不仅能够加速药物研发过程，还能为科学家提供深入的分子相互作用和动态行为的理解，从而推动抗病毒药物的创新。