综述：适应性临床试验设计促进快速疫苗研发：发展中国家疫苗生产商的视角

本文系统阐述了适应性临床试验设计（ACT）在加速疫苗研发中的核心价值，从监管机构（NRA）和制药工业视角分析了其效率优势与实施挑战，特别关注中低收入国家（LMIC）的应用前景。文章通过案例（如COVID-19疫苗试验）论证了ACT通过期中分析、动态调整方案（如剂量、样本量）能显著缩短研发周期、优化资源分配，并强调实现其潜力需加强NRAs监管能力、统一指南（如ICH E20）及促进各利益相关方早期协作。

　　

适应性临床试验设计促进快速疫苗研发：发展中国家疫苗生产商的视角

引言

传统固定设计的临床试验因其僵化、耗时、成本高且预测价值低，已成为医学产品研发的瓶颈。美国食品药品监督管理局（FDA）早在2004年的白皮书中就指出了这一困境。疫苗研发尤其面临生物制品复杂性、疾病发病机制、作用模式以及保护性相关替代标志物缺乏等多重挑战，这些因素都可能影响临床试验终点的设定。

为应对这些挑战，适应性临床试验（Adaptive Clinical Trial, ACT）设计应运而生。它允许根据试验过程中积累的期中数据，对试验方案进行预先计划的修改，从而实现持续学习。在2014年西非埃博拉病毒病疫情和近期的COVID-19大流行中，ACT设计（如贝叶斯序贯设计和频率学派的群体序贯设计）的成功应用，证明了其在公共卫生紧急情况下能够促进更高效、更灵敏的临床研究。

适应性临床试验的特点

与传统分阶段进行的固定设计试验不同，适应性设计可以贯穿于临床开发的各个阶段。其核心在于允许对后续队列的入排标准、受试者随机化、疫苗剂量、研究终点、样本量、研究假设和统计分析计划等进行动态调整。当然，所有临床试验，无论是传统还是适应性设计，都必须遵循共同的伦理和科学规范，包括伦理委员会审查、数据安全监测委员会（DSMB）监督、良好的临床实践（GCP）等。

成功实施ACT的关键标准包括：具备充分知识的申办者和临床团队、事先明确可接受的修改类型和调整规则、预设的期中分析时点和“继续/终止”决策标准、由熟练临床统计师制定的稳健统计计划，以及国家监管机构（NRA）具备实时审查期中数据的能力和资源。

当前指南与法规

FDA和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构已鼓励采用ACT设计，前提是修改是预先计划的，I类错误得到控制，并且有前期建模或模拟研究支持。国际人用药品注册技术协调会（ICH）正在制定的E20指南（适应性临床试验设计）是推动全球协调化的重要一步。然而，对于许多发展中国家而言，NRAs需要建立更强大的监管框架和能力，以评估日益复杂的试验方法。

益处与挑战

尽管存在挑战，但实施ACT能带来显著益处：提高效率、加快速度、降低成本和时间、优化资源分配。它通过早期识别无效产品来降低风险，改善决策，有助于确定安全有效的临床剂量，并可能识别出最受益的亚组人群。重要的是，ACT并非降低科学严谨性的手段，其有效性评估始终是首要的监管原则。

统计方法与监测

贝叶斯方法将先验知识与观察到的试验数据相结合，可以提高效率并增强结果解释，已在疫苗开发中得到应用。然而，其在各NRA中的采纳程度有限。贝叶斯框架与频率学派框架在适应性试验设计中的推理和决策方法存在差异。频率学派强调预先设定的错误控制和对p值的解释，而贝叶斯方法则更侧重于后验概率和证据的累积。

案例研究

案例1：九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗

一项评估九价HPV疫苗安全性和有效性的临床试验采用了适应性剂量选择设计。这是一个无缝的IIB/III期试验，将探索性剂量寻找阶段和确证性疗效阶段合并为一个连续的试验。该试验将约15,000名受试者随机分配到三种九价HPV疫苗配方之一或活性对照（四价HPV疫苗）组。进行了期中分析以选择最佳剂量进行后续疗效评估，极大地提高了研发效率。

案例2：COVID-19疫苗

在COVID-19大流行期间，采用适应性设计方法的五项大型III期COVID-19疫苗试验在证明疫苗有效性后提前终止，使得疫苗能比传统试验更早上市。例如，印度的一项SII-ChAdOx1 nCoV-19疫苗II/III期研究采用了无缝适应性设计和免疫桥接方法；ZyCoV-D DNA疫苗的I/I期临床研究则采用了适应性剂量递增设计，这些都显著加快了开发进程。

建议与展望

在应对疫情或大流行时，需要快速决策，研究疫苗成分、剂量和接种程序选项，这可能会使应对工作复杂化，但试验有效性的评估仍然是首要的监管原则。紧急情况下对有效疫苗的高度医疗需求，可能支持对控制I类错误率进行不同的评估，以便做出更快速的决策。

关键点总结

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  恰当运用适应性试验设计能实现更高效、成本更低的疫苗开发，增强疫苗生态系统的可持续性，最终促进发展中国家获得所需疫苗。
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  适应性设计必须更常规地纳入疫苗临床开发计划。其在疫情和大流行中的使用已被广泛接受为必要手段，现在需要将其扩展到常规疫苗开发中。
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  实现这一目标需要NRAs、行业和全球合作者之间加强合作、能力建设、监管趋同和透明沟通。

总之，拥抱适应性设计需要临床开发思维模式的转变——从僵化的线性模型转向动态的、数据驱动的策略。这需要与NRAs就适应规则和终点达成早期一致，并建立具备动态监测能力和能够实时决策的临床试验点的中低收入国家生态系统。随着适应性试验设计在疫苗临床开发中扮演越来越重要的角色，有效的疫苗将能以更高效、更经济的方式更快地惠及目标人群，最终支持疫苗生产商的创新和可持续发展。