综述：抗肿瘤药物相关乙型肝炎病毒再激活的研究进展与分子机制

《Virus Research》：Antineoplastic Agents-Associated Hepatitis B Virus Reactivation: Research Progress and Molecular Mechanisms

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）等抗肿瘤药物引发的乙型肝炎病毒（HBV）再激活的流行病学、分子机制及临床管理策略。文章重点剖析了PD-1/PD-L1、CTLA-4等ICIs通过干扰T细胞功能（如CD8+ T细胞耗竭、Treg/Teff平衡）破坏病毒-宿主免疫平衡的独特路径，强调了cccDNA持续存在是再激活的根源，并为临床筛查（HBsAg、anti-HBc、HBV DNA）、风险分层及预防性抗病毒（如恩替卡韦）提供了关键循证依据。

　　

乙型肝炎病毒再激活：隐匿的威胁与免疫治疗的双刃剑

摘要

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个重大的全球健康问题，导致大量相关死亡。由于缺乏根治性疗法，普通人群中大量个体面临HBV再激活的风险。免疫检查点抑制剂（ICIs），如程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，在多种恶性肿瘤治疗中的应用日益广泛，引发了人们对这些疗法所致HBV再激活的关注。本综述旨在总结HBV再激活的定义、流行率、发病机制及相关研究进展，特别聚焦于ICIs治疗期间的再激活风险、机制和管理策略。

1. 引言

HBV是一种小型嗜肝DNA病毒，可导致急性和慢性感染，其疾病负担主要源于慢性感染的长期后果，即肝硬化和肝细胞癌（HCC）。据世界卫生组织（WHO）2024年全球肝炎报告，2022年有2.54亿人患有慢性HBV感染，并导致约110万人死亡。曾感染HBV的个体均存在病毒再激活的风险。HBV再激活通常表现为病毒载量突然升高或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）再次出现。再激活的发生率从0%到100%不等，取决于接受者的HBV血清学状态、免疫抑制疗法和抗病毒预防方案。再激活可自发发生，但更常见于免疫抑制背景下。免疫系统的进一步受损会增加再激活风险。临床康复并不代表HBV感染的彻底治愈，病毒基因组可能在外周血单核细胞（PBMCs）中以转录活性形式持续存在超过五年。ICIs通过阻断检查点蛋白与其配体蛋白的结合，阻止“关闭”信号的发送，从而允许T细胞杀死癌细胞。然而，这些疗法造成的免疫平衡破坏也引起了人们对HBV再激活的担忧。

2. 定义

广义上，HBV再激活涉及病毒复制与宿主免疫控制之间平衡的显著破坏。对于HBsAg携带者，其定义为HBV DNA水平较基线升高。对于HBsAg阴性但抗乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且HBV DNA检测不到的患者，再激活定义为HBsAg逆转血清学转换或血清HBV DNA可检测到。不同研究和指南对定义再激活的HBV DNA水平临界值存在差异。例如，美国肝病研究协会（AASLD）指南、亚太肝脏研究协会（APASL）指南、欧洲肝脏研究协会（EASL）指南以及中华医学会（CMA）指南均有各自的定义标准。缺乏跨学科的标准化定义已成为限制该领域科学进展和临床标准化的关键瓶颈。

3. 流行率

免疫抑制和免疫调节疗法在肿瘤学、风湿病学、胃肠病学、神经病学和皮肤病学等不同学科的广泛应用，显著增加了显性或隐匿性HBV感染患者发生HBV再激活的风险。现有证据表明，再激活的发生率因接受者的HBV血清学状态、免疫抑制疗法和抗病毒预防方案而有很大差异。可检测到的HBV DNA水平以及HBsAg、抗-HBc和乙型肝炎e抗原（HBeAg）等特异性血清学标志物已被确定为再激活风险的关键预测因子。各种免疫抑制疗法，包括化疗药物、靶向疗法、介入疗法、细胞疗法等，都可能使患者易感于HBV再激活。新型免疫调节剂如ICIs可导致免疫功能障碍并抑制抗HBV免疫力。抗病毒预防已被证实能显著降低HBV再激活的风险。这种巨大的变异性归因于多个混杂因素，未来研究和临床实践应旨在进行精细的风险分层。

4. 发病机制

HBV再激活可因病毒学和宿主因素自发发生，但通常由免疫抑制因素触发。HBV进入肝细胞后，其部分双链病毒基因组被释放并进入细胞核。在核内，输入的松弛环状DNA（rcDNA）被宿主核蛋白修复为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是HBV持续存在的关键，它是病毒基因转录的主要模板。即使处于转录沉默状态，cccDNA仍以潜伏状态存在于肝细胞中，作为潜在再激活的储存库。每当宿主免疫系统与病毒复制之间的平衡被破坏时，就可能发生再激活。随后，对显著增加的HBV抗原表达的免疫反应导致肝损伤，表现为肝炎和暴发性肝衰竭。一些化疗药物如顺铂、紫杉醇、多柔比星，以及JAK抑制剂、TNF-α抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、mTOR抑制剂等，均通过不同的信号通路（如PGC-1α/HNF-4α、AP-1、RFX1、ATM/ATR、JAK-STAT、APOBEC3、Btk/PLC-γ2、mTOR、STAT3/IL-6）参与诱导HBV再激活。

5. ICIs期间的HBV再激活

5.1. 风险

鉴于HBV携带者数量庞大，许多癌症患者同时患有HBV感染很常见。ICIs无论是作为单药治疗还是与其他药物联合使用，都可能引起HBV再激活，尤其是在未接受抗病毒预防的慢性HBV感染患者中。最近一项包含7126名患者的荟萃分析显示，接受ICI为基础治疗的晚期癌症患者中，HBV再激活的患病率在不同研究间差异很大，从0%到30.05%不等。肝细胞癌（HCC）患者、HBV携带者以及来自亚洲地区或发展中国家的个体再激活率更高。免疫相关不良事件（irAEs）被确定为HBV再激活的独立危险因素。即使同时进行抗病毒预防，高HBV-DNA载量（>500 IU/mL）的患者也比低载量患者更容易发生再激活。

5.2. 机制

ICIs通过恢复T细胞的抗肿瘤功能来治疗多种实体癌。理论上，诱导功能性的HBV特异性T细胞可能是清除HBV的有效策略。然而，ICIs克服T细胞耗竭，却可能损害对病毒复制的控制，这一结果出乎意料。调节性T细胞（Tregs）高表达CTLA-4，因此阻断CTLA-4可能激活Tregs，从而损害T细胞维持对HBV抑制的能力。PD-1/PD-L1轴阻断可逆转HBV特异性CD8⁺ T细胞的功能耗竭，恢复其增殖能力和效应细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的产生。然而，这种强大的免疫再激活是一把双刃剑：在促进病毒清除的同时，也可能诱发严重的肝损伤，并促使先前潜伏的病毒释放入血。此外，PD-1阻断可能促进CD4⁺/FOXP3⁺ Tregs的增殖，使效应T细胞（Teff）/Treg平衡向Tregs倾斜，并可能促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的增殖，这些都可能增加免疫抑制并诱导HBV再激活。这些发现或许可以解释为何irAEs的发生是HBV再激活的危险因素。

5.3. 治疗策略

美国和欧洲的多个专业学会建议对接受ICIs治疗的慢性HBV感染癌症患者进行HBV预防，因其在预防再激活方面具有确凿疗效。在开始ICIs治疗前筛查癌症患者的HBV感染，并在ICI治疗过程中监测HBV标志物（如HBsAg和HBV DNA）至关重要。目前的国际共识建议对所有患者进行基于血清学标志物的全面风险分层。对于HBsAg阳性患者，无论基线病毒载量如何，都应在首次使用ICI时同时启动高效抗病毒预防（如恩替卡韦或替诺福韦）。对于有既往感染血清学证据（HBsAg阴性/抗-HBc阳性）的患者，特别是抗-HBs阴性或接受联合免疫治疗的个体，推荐进行预防性抗病毒治疗。如果选择监测策略，则必须建立严格的监测体系。考虑到ICIs可能诱导的持续性免疫学改变，抗病毒治疗的持续时间应充分覆盖风险窗口。目前慢性乙型肝炎的治疗目标是实现“功能性治愈”，即清除HBsAg。然而，现有的标准疗法——核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇化干扰素（PEG-IFNα）——虽能有效抑制病毒复制，但很少能实现这一终极目标。联合治疗已成为当前慢性乙型肝炎临床研究的核心方向。

6. 综合临床决策流程图

为协调不同指南的分歧建议，流程图采用统一方法。对于HBsAg阳性患者，一致推荐立即预防性抗病毒治疗。在HBsAg阴性/抗-HBc阳性的情况下，引入风险分层：高风险免疫抑制方案触发预防性治疗，而中/低风险情况采用监测性抢先策略。为解决再激活的HBV DNA阈值不一致问题，提出两步验证算法：初始以敏感性为导向的阶段（DNA增加>1–2 log₁₀ IU/mL）标记“疑似早期再激活”，随后以特异性驱动的阶段（绝对DNA≥2000 IU/mL）确认诊断。

7. 总结与未来展望

与传统免疫抑制疗法不同，ICIs通过阻断T细胞抑制信号来增强免疫反应。这种机制可能破坏对HBV的免疫耐受，导致病毒复制再激活。这种独特的病理生理过程需要重新评估临床实践中的HBV筛查策略。应对接受ICIs治疗的患者实施基于病毒载量、血清学标志物和免疫功能状态的动态风险评估，从而在确保抗肿瘤疗效的同时有效管理HBV再激活。未来需要在以下几个方面努力：进一步阐明ICI诱导HBV再激活信号通路中的关键限速或调控步骤；关注核苷类似物疗法使用的副作用风险；加强对抗-HBc阴性隐匿性HBV感染（OBI）患者再激活风险的认识。此外，还需加强HBV相关科普知识传播和疫苗接种普及，增加基础和临床研究投入，并建立HBV再激活患者公共数据库。

尽管存在免疫控制，HBV仍能以cccDNA形式在肝细胞核内持续存在，具有自发或在特定条件下再激活的潜力。特别是在接受ICIs治疗的患者中，HBV再激活的风险增加。虽然ICI诱导HBV再激活的确切机制尚不清楚，但通过对既往感染患者进行早期抗病毒治疗以及对慢性HBV感染患者进行预防性抗病毒治疗，可以有效管理。因此，建议对符合ICIs治疗条件的患者进行HBV血清学检测和监测，并在检测到HBV再激活时及时启动抗病毒治疗。