综述：肝肠轴在肝脏疾病中的意义：从机制到治疗靶点

《Archives of Medical Research》：Implications of the Liver-Gut Axis in Liver Disease: From Mechanisms to Therapeutic Targets

本综述系统阐述了肝肠轴作为双向通讯系统，通过代谢、免疫及微生物信号调控肝脏稳态的核心机制。文章深入分析了肠道菌群失调、屏障损伤及微生物易位如何通过Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）及炎症小体等通路驱动脂肪变性、氧化应激与肝纤维化，并探讨了以益生菌、粪便微生物移植（FMT）及法尼醇X受体（FXR）激动剂为代表的靶向治疗策略，为慢性肝病防治提供新视角。

　　

引言

肝肠轴是一个由肝脏与肠道及其微生物群之间代谢、免疫、环境和营养信号相互作用形成的双向通讯系统。门静脉系统作为核心桥梁，将胃肠道血液直接输送至肝脏，使肠道来源的养分和微生物代谢物能被库普弗细胞、肝窦内皮细胞等肝内细胞感知。健康的肝肠轴通过胆汁酸、抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A（sIgA）维持肠道屏障完整与菌群平衡，而高脂饮食、酒精等因素可破坏此平衡，引发肠道菌群失调、屏障通透性增加，导致微生物产物易位至肝脏，驱动慢性肝病进展。

肠道上皮屏障的结构与功能

肠道屏障由三层结构组成：外层为黏液层和共生菌群，中层为肠上皮细胞（IEC）及其紧密连接蛋白（如ZO-1、闭锁蛋白），内层为固有层免疫细胞。黏液层中的黏蛋白（如MUC2）由杯状细胞分泌，形成物理屏障；潘氏细胞分泌的防御素、溶菌酶等抗菌肽抑制细菌侵袭。肠上皮细胞通过紧密连接调控旁细胞转运，并参与抗原呈递。当饮食失衡或代谢紊乱时，紧密连接蛋白表达下降，导致肠道通透性增加，脂多糖（LPS）等病原相关分子模式（PAMP）易位至门静脉，激活肝脏免疫反应。

肠道微生物群与代谢产物

肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFA）（如丁酸盐、丙酸盐）。丁酸盐可增强紧密连接、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），并激活G蛋白偶联受体（FFAR2/3）以调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌。菌群还参与胆汁酸代谢，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA），并通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）信号调控糖脂代谢。此外，菌群产生的三甲胺N-氧化物（TMAO）和内源性乙醇可通过激活Toll样受体4（TLR4）和氧化应激途径促进肝损伤。

肝肠轴失衡的病理机制

肠道菌群失调表现为厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比例改变及条件致病菌（如变形菌门）扩增。菌群代谢产物异常通过以下通路驱动肝病：①SCFA减少削弱肠屏障保护；②LPS激活肝内TLR4/髓样分化因子88（MyD88）/核因子κB（NF-κB）通路，促发炎症；③TMAO抑制WNT/β-连环蛋白信号，诱导肝窦内皮细胞毛细血管化；④内源性乙醇引起线粒体功能障碍。这些机制共同导致肝脂肪变性、炎症及纤维化。

特定肝病中的肝肠轴改变

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者菌群中丁酸盐产生菌（如粪杆菌属）减少，而大肠埃希菌等促炎菌富集，伴随血浆TMAO升高。酒精性肝病（ALD）中乙醇直接破坏紧密连接，乙酰醛激活肥大细胞加剧屏障损伤，且次级胆汁酸合成受阻。药物性肝损伤（DILI）与 Oscillospira 等菌属及相关代谢物（如乙酰肉碱）的因果关联已被证实。肝硬化患者肠道菌群多样性骤降，肠球菌属扩增与肝性脑病（HE）和自发性细菌性腹膜炎（SBP）风险相关。肝细胞癌（HCC）中阿克曼菌丰度下降与肝内髓源性抑制细胞扩增相关，菌群标志物或可用于早期诊断。

靶向肝肠轴的治疗策略

益生菌和合生元可改善MASLD患者肝酶及血脂水平，在ALD中调节双歧杆菌丰度。粪便微生物移植（FMT）在肝硬化伴HE患者中降低复发率，其疗效与毛螺菌科定植相关。法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸（OCA）通过抑制NF-κB通路改善肝纤维化。饮食干预（如植物蛋白）可富集阿克曼菌，增强屏障功能并促进脂肪酸β-氧化。未来需关注个体化菌群干预的长期安全性与疾病特异性疗效。