川楝素通过双重靶向LYN激酶与STING蛋白抑制STING通路缓解溃疡性结肠炎的作用机制研究

《Biochemical Pharmacology》：Toosendanin inhibits STING signaling pathway to alleviate ulcerative colitis via blocking LYN kinase and STING protein

本研究揭示了天然产物川楝素（Toosendanin, TSN）通过直接结合LYN激酶与STING蛋白，双重抑制STING信号通路激活，从而有效缓解溃疡性结肠炎（UC）的新型作用机制。该发现不仅阐明了TSN的抗炎新靶点，也为开发针对STING通路相关疾病的创新疗法提供了先导化合物。

　　

Highlight

本研究发现川楝素（TSN）可作为新型STING信号通路抑制剂，通过直接靶向LYN激酶和STING蛋白发挥双重抑制作用。在细胞模型中，TSN显著抑制了由HT-DNA、DMXAA和cGAMP诱导的STING通路关键基因（如IFN-β1、CXCL10）表达及蛋白磷酸化（包括STING、TBK1、IRF3和NF-κB p65）。动物实验进一步证实TSN能有效缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状。这些发现揭示了TSN通过独特的多靶点机制抑制STING通路，为治疗溃疡性结肠炎等STING相关疾病提供了新的候选药物。

Conclusion

综上所述，我们的研究结果表明川楝素（TSN）是一种有效的STING信号通路抑制剂。其独特之处在于能够同时直接结合LYN激酶和STING蛋白，通过抑制LYN介导的AKT磷酸化和阻断STING寡聚化，双重抑制STING通路的激活。体内外实验均证实TSN可显著缓解溃疡性结肠炎症状并下调STING通路相关分子表达。这些发现不仅阐明了TSN抗炎作用的新机制，也为其临床应用于STING通路相关疾病的治疗提供了理论依据。

Graphical Abstract

（图示说明：川楝素分子同时作用于LYN激酶和STING蛋白，阻断下游TBK1-IRF3和IKK-NF-κB信号传导，最终抑制促炎因子产生，缓解结肠炎症。）

Introduction

正常情况下，真核细胞能防止胞质游离DNA的积累，但感染或细胞损伤会导致微生物或自身来源的DNA异常积聚。为应对这种情况，宿主采用先天免疫机制，如保守的cGAS-STING信号通路[1,2]。通常，微生物或自身来源的双链DNA会结合cGAS，后者利用ATP和GTP合成环状GMP-AMP（cGAMP）。该分子随后激活内质网驻留蛋白STING，引发其寡聚化并向高尔基体转运。在高尔基体上，STING招募TBK1和IKK激酶复合物，磷酸化转录因子IRF3和NF-κB，促进其核转位，进而产生I型干扰素和促炎细胞因子[1,2]。这一信号级联最终导致病原体或异常细胞（如肿瘤细胞）的清除，从而确立了cGAS-STING轴在抗菌防御和抗肿瘤免疫中的基础地位[3,4]。

然而，cGAS-STING通路的过度激活会驱动炎症和自身免疫性疾病[5]。例如，DNA降解酶（如Trex1）的功能缺失突变会导致胞质DNA积聚，引起持续性cGAS-STING信号传导，并与AGS和SLE相关[5,6]。值得注意的是，STING的药理学阻断能显著改善Trex1缺陷小鼠的炎症表型[7,8]。除遗传性疾病外，肠道共生菌和致病菌会释放大量双链DNA，触发肠道免疫细胞中过度的cGAS-STING激活，促进黏膜炎症和组织损伤[9,10]。临床分析显示UC活检组织中存在明显的STING通路激活，且与疾病严重程度相关[11]。遗传或药理学STING抑制能显著减轻小鼠实验性结肠炎[7,8]。这些结果共同表明，抑制STING通路是治疗包括UC在内的炎症性疾病的一种可行治疗策略[12]。

尽管已开发出众多靶向STING信号通路不同节点的小分子抑制剂（例如cGAS抑制剂G140和STING拮抗剂H151），但由于药代动力学特性欠佳和体内效力有限，尚无药物获得临床批准[13]。目前研究表明其他一些调节因子，包括酪氨酸蛋白激酶，也参与STING通路调控[14,15]。这些发现为间接抑制STING信号传导提供了潜在靶点，超越了直接抑制cGAS或STING蛋白的策略。天然产物仍然是新疗法的重要来源，约有半数批准药物直接或间接源自天然化合物，例如青蒿素和阿司匹林[16,17]。川楝素（TSN）是源自川楝子果实的主要生物活性三萜类化合物，具有抗炎、抗菌和抗肿瘤等多重生物活性[18,19]。虽然先前研究证实其通过抑制NLRP3炎症小体和激活Nrf2通路缓解DSS诱导的小鼠急性结肠炎，但其精确分子靶点和详细机制仍未明确[20]。本研究揭示TSN能有效抑制多种激动剂触发的STING信号传导，并显著减轻DSS诱导的急性结肠炎的临床表现和STING驱动基因的表达。机制上，TSN不仅能直接结合LYN激酶并抑制下游LYN介导的AKT磷酸化，还能直接与STING蛋白相互作用，从而阻断STING通路激活。我们的结果揭示了TSN抑制STING通路的新功能，并为开发STING抑制剂提供了新的先导化合物。