综述：靶向C5-C5aR1轴：通过解锁神经保护作用治疗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化的一种有前景的治疗策略

《Biochemical Pharmacology》：Targeting the C5-C5aR1 Axis: A promising therapeutic strategy for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis by Unlocking Neuroprotection

本综述深入探讨了补体系统C5-C5aR1轴在神经退行性疾病中的关键作用。文章指出，在阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）中，异常蛋白聚集体激活补体系统（CS），产生C5a。C5a通过其受体C5aR1（一种G蛋白偶联受体（GPCR））激活小胶质细胞，触发促炎细胞因子（IL-1β, TNF-α, IL-6）释放，导致突触丧失。同时，该轴损害小胶质细胞的吞噬功能，促进损伤相关分子模式（DAMPs）积累，形成炎症和补体激活的恶性循环。此外，过度的补体激活形成末端补体复合物（TCC），直接导致神经毒性并驱动神经元凋亡。临床前研究表明，C5aR1拮抗剂（如PMX205）和C5抑制剂（如zilucoplan）可通过减轻神经炎症和保护突触功能来缓解疾病进展。因此，抑制C5-C5aR1轴是治疗AD和ALS的一个极具潜力的策略。

　　

C5和C5aR1在神经退行性疾病发展过程中异常调节

在正常生理条件下，中枢神经系统（CNS）中存在一定水平的补体分子，参与免疫监视功能。然而，在神经退行性疾病中，补体系统（CS）被显著激活，从而导致更明显的神经炎症。补体系统可通过经典、凝集素和替代途径被异常激活，最终导致C5的激活并产生C5a和C5b。在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）患者及动物模型的中枢神经系统中，C5及其受体C5aR1的表达均显著上调。C5a主要通过与其受体C5aR1（CD88，一种具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体（GPCR））结合，在神经退行性疾病中发挥其促炎作用。值得注意的是，C5a还可以通过第二个受体C5aR2发出信号，但与C5aR1的促炎作用相反，C5aR2的激活发挥抗炎作用，可能对神经退行性病理有缓解作用。

C5和C5aR1的激活促进神经退行性疾病的发展，其拮抗剂PMX205可能改善疾病

研究表明，C5和C5aR1的激活促进了神经退行性疾病的进展。在AD中，C5a增强了Aβ_1-42诱导的神经元细胞死亡，并增加了Aβ诱导的神经炎症。在ALS的SOD1^G93A转基因小鼠模型中，C5aR1的表达也显著增加。重要的是，临床前研究证实，使用C5aR1拮抗剂PMX205或C5抑制剂zilucoplan进行干预，可以显著改善AD和ALS动物模型的病理表现和行为缺陷，例如减少淀粉样斑块沉积、改善运动功能和延长生存期。这些发现表明，在疾病晚期而非早期抑制C5-C5aR1轴具有治疗潜力。

C5a与C5aR1的相互作用激活小胶质细胞释放炎性细胞因子，导致突触丧失

学习和记忆能力（AD）以及肌肉运动能力（ALS）与突触功能密切相关。C5-C5aR1轴通过影响这些功能促进了AD和ALS的疾病进展。研究表明，C5aR1可能通过损害突触来促进疾病。在Arctic48和Tg2576 AD小鼠模型中，C5aR1的缺失或药理抑制可以防止突触丢失并改善认知功能。其机制在于，C5a与C5aR1结合后，激活小胶质细胞，导致促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6的释放。这些细胞因子进而引起线粒体功能障碍，并驱动小胶质细胞对突触进行异常修剪，最终导致突触丧失和神经功能缺损。

C5-C5aR1轴降低小胶质细胞的吞噬能力，从而释放更多炎症因子形成恶性循环

除了诱导促炎细胞因子释放外，C5-C5aR1轴的相互作用还会降低小胶质细胞的吞噬能力。在AD小鼠中，抑制补体成分C5a不仅减少了淀粉样蛋白沉积和神经炎症，还促进了吞噬作用。在Tg2576小鼠和三转基因（3×Tg）AD小鼠中，口服C5a受体拮抗剂PMX205可增强小胶质细胞对Aβ的清除。当C5-C5aR1轴损害小胶质细胞的吞噬功能时，损伤相关分子模式（DAMPs）等有害物质会积累，这反过来又会进一步激活补体系统，产生更多的C5a，形成持续的神经炎症和补体激活的恶性循环。活性氧（ROS）诱导的溶酶体损伤是导致小胶质细胞吞噬功能缺陷的关键机制之一。

C5-C5aR1轴激活小胶质细胞组装TCC导致神经元凋亡并促进AD和ALS进展

在AD和ALS中，被C5-C5aR1轴激活的小胶质细胞会产生补体分子。补体激活的进程产生C5转化酶，进而产生C5a和C5b。C5b与C6、C7、C8和C9依次形成复合物，即末端补体复合物（TCC），也称为膜攻击复合物（MAC）或C5b-9。TCC能够插入细胞膜，形成孔道，导致细胞渗透性溶解和死亡。在神经元上，亚溶细胞量的TCC即可触发细胞内钙离子水平升高、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）产生，最终驱动神经元凋亡。因此，C5-C5aR1轴通过促进TCC的形成，直接贡献于神经退行性疾病中的神经元损失。

C5-C5aR1可能是治疗AD和ALS的潜在靶点

针对C5-C5aR1轴的治疗方法在炎症性疾病中已显示出临床成功。鉴于炎症在AD和ALS进展中的核心作用，靶向该轴的治疗策略具有重大前景。大量实验结果表明，抑制C5-C5aR1可以改善AD和ALS动物模型的病理和症状。除了PMX205和zilucoplan，其他C5aR1拮抗剂和C5靶向疗法也正在被探索。然而，也面临一些挑战，例如确定最佳治疗时间窗口（研究表明晚期干预更有效）、确保药物能够有效穿过血脑屏障以及理解C5aR2在其中的调节作用。未来的研究需要解决这些问题，为开发针对AD和ALS的C5-C5aR1靶向疗法奠定基础。

结论

终末补体成分C5及其受体C5aR1在AD和ALS中显著上调。C5-C5aR1轴通过三个核心机制驱动疾病进展：激活小胶质细胞释放促炎细胞因子（IL-1β, TNF-α, IL-6）并诱导突触变性；损害小胶质细胞吞噬功能（由ROS诱导的溶酶体损伤加剧）以积累DAMPs并形成神经炎症循环；以及促进TCC组装以触发神经元凋亡。临床前证据强烈支持通过药理学手段（如C5aR1拮抗剂PMX205和C5抑制剂zilucoplan）抑制该轴的治疗潜力。未来的研究需要优化治疗策略，并深入探索其分子机制，以推动其向临床转化。