综述：成纤维细胞生长因子受体：在心血管疾病中的双向调节作用及治疗潜力

《Biochemical Pharmacology》：Fibroblast growth factor receptor: Bidirectional regulatory role and therapeutic potential in cardiovascular disease

本综述系统阐述了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在心血管疾病（CVD）中的双向调节作用。作者聚焦FGFR通过调控血管重构、炎症反应及心肌功能障碍等病理过程，在动脉粥样硬化、高血压、房颤（AF）和左心室肥厚（LVH）等疾病中展现出的双重角色（既抑制又促进疾病进展），并探讨了其靶向治疗的潜力与挑战，为心血管疾病的精准治疗提供了新视角。

　　

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族是受体酪氨酸激酶的重要成员，在心血管系统的生理和病理过程中扮演着关键角色。这篇综述深入探讨了FGFR在心血管疾病（CVD）中的复杂作用，揭示了其在不同细胞环境和病理条件下令人惊讶的双向调节能力。

主要配体

FGFR的主要配体是成纤维细胞生长因子（FGF）。人类体内的FGF包含18种典型亚型，如FGF1-FGF10和FGF16-FGF23，可根据序列同源性和系统发育进一步划分为六个亚家族。这些配体在胚胎发育、器官形成、代谢调节、组织修复和再生等生理病理过程中发挥作用。

FGFR在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病，其特征是血管内膜中各种细胞、脂质和碎屑组织的积聚。FGFR信号通路通过影响内皮细胞功能、血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换、炎症和脂质代谢等多个环节参与动脉粥样硬化的发生发展。值得注意的是，FGFR在此过程中可能发挥抑制或促进疾病的双重作用，具体取决于激活的特定信号级联。

FGFR在高血压中的作用

高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，影响全球13亿人。其发病机制涉及血管张力调节失衡、内皮功能障碍、氧化应激、肾脏钠代谢异常以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活。临床实践表明，FGFR信号通路与血压调节存在直接关联，例如使用某些FGFR抑制剂常观察到高血压作为剂量限制性副作用。

FGFR在心房颤动中的作用

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，全球患者超过3300万。其病因多样，涉及可改变的风险因素（如高血压、肥胖、心力衰竭）和遗传易感性。FGFR信号通路参与心房电重构和结构重构的过程，影响心肌细胞的电生理特性和纤维化，从而在AF的发生和维持中起作用。

FGFR在左心室肥厚中的作用

左心室肥厚（LVH）定义为左心室质量增加，其原因包括长期高血压、心脏瓣膜病、心肌病等。LVH是心血管疾病发病和死亡的独立危险因素。FGFR通过调节心肌细胞生长、存活以及间质纤维化等过程，参与压力或容量负荷过重引起的心脏重构，从而影响LVH的进展。

FGFR在心力衰竭中的作用

心力衰竭（HF）是一种多因素临床综合征，其特征是由于收缩/舒张功能障碍或心肌结构异常导致心输出量受损。FGFR信号在心肌适应不良性重构、细胞代谢和能量稳态中发挥作用，这些过程与HF的进展密切相关。理解FGFR在HF不同阶段的具体作用，对于开发新的治疗策略至关重要。

FGFR在心血管治疗中的药理潜力

将FGFR靶向疗法转化为心血管疾病临床治疗面临重大挑战，特别是与第一代广谱FGFR抑制剂相关的脱靶毒性。临床试验分析指出，高血压是这些药物的主要且剂量限制性的副作用。未来研发方向需要侧重于开发更具选择性的FGFR亚型抑制剂，并精确界定其在不同心血管病理条件下的治疗窗口。

结论与展望

总而言之，FGFR是心血管病理生理学的核心调节因子，在多个疾病领域发挥双向作用。尽管在理解FGFR介导的机制方面取得了显著进展，但将这些见解转化为有效的临床疗法仍需要克服诸多挑战。未来的研究需要着重于阐明FGFR信号通路的具体性及其与其他分子网络的相互作用，以优化靶向干预策略，并评估其在临床应用中的安全性和有效性。