理性设计多肽KW18通过诱导凋亡和细胞周期调控克服耐药性黑色素瘤

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》：Rationally designed peptide induces apoptosis and cell cycle modulation in resistant melanoma

本综述重点介绍了通过计算优化设计的合成α-螺旋肽KW18，其在耐药性黑色素瘤治疗中展现出高选择性（IC50为11.41–21.75?μM）和低系统毒性。KW18通过诱导线粒体损伤和caspase依赖性凋亡（24?h晚期凋亡率达86.5%），并调控细胞周期（G0/G1期积累62.9%，S期25.8%），实现对癌细胞的双重抑制机制，同时对正常细胞（如FN1成纤维细胞）毒性低且溶血率<5%，为精准肿瘤治疗提供了新策略。

　　

Highlight

通过计算优化设计的合成α-螺旋肽KW18，巧妙整合了专利肽中的保守生物活性基序。利用Joker算法进行精修，增强了其正电荷、疏水性及α-螺旋稳定性。

Peptide screening

采用理性设计策略筛选针对黑色素瘤的生物活性肽。从抗菌肽数据库（APD）、抗菌肽活性与结构数据库（DBAASP）及研究用抗菌肽数据库（DRAMP）中收集了10至20个氨基酸的序列，使用“cancer”、“tumor”和“melanoma”等关键词进行搜索。通过T-Coffee软件（相似度≥80%）对候选肽进行比对。

Peptide screening

从APD、DRAMP和DBAASP数据库的22,237条肽序列中，根据预测的生物活性、稳定性和膜相互作用筛选出183个长度为10-20个氨基酸的候选肽。通过多序列比对（T-Coffee）和基序分析（Pratt 2.0）确定了13个基于序列的簇，其中18个氨基酸的肽显示出最强的基序保守性和功能相关性。虽然未出现单一主导基序，但频繁观察到一个重复的半保守模式。

Discussion

治疗性肽，包括合成和计算优化的设计，为癌症治疗提供了高特异性、可调性质和适应性。KW18利用LPPFB数据库和Joker算法创建，保留了关键的疏水、静电和结构基序，特别是先前描述的对于膜相互作用至关重要的基序。与相关肽（如KWI-19、IKR18和KWI18）相比，KW18掺入酪氨酸和色氨酸残基增强了其疏水相互作用和膜穿透能力，而其α-螺旋构象（通过圆二色谱证实）有助于其选择性和稳定性。KW18对黑色素瘤细胞的有效细胞毒性，以及对正常成纤维细胞的最小影响和低溶血活性，突出了其作为单一疗法或联合治疗药物的潜力。其诱导凋亡和细胞周期停滞的双重机制（G0/G1期积累和显著的S期群体）表明了一种细胞抑制样作用，可能使耐药细胞对常规治疗敏感。未来的研究应探索其体内疗效、药代动力学以及与其他药物（如免疫检查点抑制剂）的协同作用。

Conclusions

在抗癌肽（ACPs）开发方面取得了显著进展，KW18实现了效力和安全性之间的罕见平衡。通过LPPFB肽数据库设计并经Joker算法精修，KW18表现出增强的稳定性、膜通透性以及对黑色素瘤细胞的选择性毒性，同时不影响健康成纤维细胞。其性能优于传统肽（如蜂毒肽，尽管细胞毒性强，但受高溶血活性限制）。KW18诱导凋亡和调节细胞周期的双重作用机制，加上其低溶血活性和高选择性，使其成为对抗耐药性黑色素瘤的有前景的候选药物，并为精准肿瘤学中的联合疗法提供了有益成分。