综述：遗传数据在解析抑郁症异质性中的作用

《Biological Psychiatry Global Open Science》：The Role of Genetic Data in Dissecting Depression Heterogeneity

这篇综述系统阐述了遗传数据如何帮助解析抑郁症（MDD）的临床异质性。文章围绕症状学、环境、生命历程、性别差异和治疗反应五大领域，总结了基因组学（GWAS、PGS、h2SNP）最新进展，指出不同亚型（如忧郁型/非典型）具有部分独特的遗传结构和生物学通路，并提出了整合多组学、跨祖先研究和功能性验证等未来方向，为抑郁症的精准分型与治疗提供了遗传学视角。

　　

抑郁症是全球范围内导致残疾的主要原因之一，其疾病负担预计到2050年将显著上升。重度抑郁症（MDD）作为一种高度异质性的疾病，其诊断标准允许存在227种独特的症状组合，这使得两位符合诊断标准的患者可能表现出完全不同的临床特征。这种广泛的异质性长期以来一直是理解抑郁症生物学基础的重大挑战。

1.1 引言

抑郁症的异质性体现在症状表现、共病模式、发病年龄、性别分布以及治疗反应等多个维度。传统的诊断分类体系（如DSM-5）虽然临床实用，但可能无法很好地映射到底层的生物学机制上。因此，研究人员倡导采用基于症状、诊断亚型或数据驱动的模型等替代方法，以期更好地捕捉具有生物学意义的变异。随着拥有丰富临床和生物学信息的大型队列的出现，为解析抑郁症的生物学异质性提供了新的机遇。

1.2 定义MDD亚型的方法

目前定义抑郁症亚型的方法主要分为分类法和维度法。分类法依据DSM-5的诊断标注器，如忧郁型、非典型、围产期抑郁等，这些分类在临床上有用，但往往无法完全捕捉症状严重度的全谱和个体差异。维度法则将抑郁症视为一个连续体，更符合遗传学中的易感性阈值模型，能够增强统计效能并更好地反映底层生物学。例如，症状严重度评分或症状簇的连续测量可用于全基因组关联研究（GWAS）或多基因分析。多维方法，如因子分析或基因组结构方程模型（GSEM），可以同时检查多个症状领域，在不强加离散亚组的情况下提供对底层生物学的见解。

1.3 遗传对MDD的影响

遗传因素对MDD风险有显著贡献，其遗传率估计约为37%。精神病学基因组学联盟（PGC）迄今最大的抑郁症GWAS荟萃分析，涵盖了来自多个祖先群体的68.5万名抑郁症患者和超过400万名对照，确定了636个基因座上的697个独立遗传关联。基于SNP的遗传率（h²_SNP）估计约为8.4%，多基因风险评分（PGS）在独立样本中可解释约5.8%的方差。这些数字可能因队列定义和确定方法的异质性而低估了真实的遗传率，在表型更同质的抑郁症亚组中，h²_SNP可能更高。

1.4 队列间的异质性

为实现基因座发现所需的大样本量，必须合并来自不同队列的数据集。这些队列在招募策略、评估工具和抑郁症定义上存在广泛差异。临床队列通常包含更严重、复发或难治的抑郁症患者，并常伴有精神共病；而基于人群的队列可能捕获更广泛的抑郁症严重度谱系，但存在健康志愿者偏倚。评估工具的不同也会影响症状获取的粒度。为解决这些挑战，研究人员越来越多地应用基因组结构方程建模和Meta-GWAS中的异质性检验等方法。

1.5 整合遗传数据与电子健康记录

将遗传数据与电子健康记录（EHR）相关联，为研究抑郁症异质性提供了一个强大的途径。EHR提供纵向的、真实世界的临床数据，允许研究者定义细微的表型并追踪症状轨迹。近期研究利用EHR开发了用于抑郁症诊断、严重度和治疗反应的预测算法，并识别出与不同结局相关的亚表型。然而，利用EHR也面临诊断编码实践差异、数据不完整和潜在错误分类等挑战。

1.6 利用遗传相关性解析异质性

评估与其他性状的遗传相关性（r_g）已成为深入了解抑郁症潜在生物学机制的关键方法。抑郁症与广泛的精神疾病存在显著的遗传相关性，反映了多效性。此外，与代谢性状（如体重指数BMI、冠状动脉疾病、2型糖尿病）也存在较小但显著的相关性，暗示代谢功能障碍参与抑郁症的病因学。与生殖表型（如初潮年龄和绝经年龄）的负相关则提示激素影响。这些发现表明抑郁症并非单纯的脑功能紊乱，还涉及外周生物系统。

2. 利用遗传学理解抑郁症异质性

近期遗传研究表明，抑郁症亚型在其底层生物学和遗传结构上可能存在差异。围绕症状学、环境效应、生命历程、性别差异和治疗反应这五个关键领域，遗传学研究揭示了异质性的不同侧面。

2.1 症状学

忧郁型抑郁症以食欲减退、失眠、快感缺失和过度不适当的内疚感为特征。相反，非典型抑郁症涉及食欲增加、精力不足和嗜睡，并与代谢综合征密切相关。焦虑性抑郁症则包括持续性焦虑和增加的躯体症状。证据表明，抑郁症症状和亚型可能具有不同的遗传结构和生物学过程。个体症状间的遗传相关性显著小于1。针对症状特异性性状的GWAS已识别出与生物学相关的基因，例如FTO基因变异与食欲改变相关，MEIS1与睡眠障碍相关。非典型症状个体的多基因风险谱显示与BMI和免疫代谢性状有更强的遗传相关性。

2.2 生命历程

抑郁发作的时机是关键异质性来源。青年期发病（通常21岁前）的抑郁症显示出比成人期发病抑郁症更高的遗传率。多基因风险评分（PGS）在早发年龄的病例中更高，且PGS与抑郁症总体发病率的关联随年龄范围增加而减弱。青年发病与成人发病抑郁症间的遗传相关性低于其他亚型比较，提示部分遗传独特性。发病年龄本身具有轻度遗传性，并与总体抑郁风险呈负相关。早期发病抑郁症与注意缺陷多动障碍（ADHD）的PGS关联支持其神经发育成分。炎症机制也可能发挥作用。

2.3 环境

环境暴露在抑郁症异质性中起关键作用，常与遗传风险相互作用以塑造症状谱和结局。童年创伤等应激性生活事件是抑郁症的明确风险因素，并与不同的症状模式和共病相关。基因-环境交互作用研究显示，创伤会放大遗传风险对抑郁症的影响。除创伤外，研究也开始探索遗传风险与当代应激源（如COVID-19相关暴露、空气污染）的交互作用。未来需要标准化环境数据收集并将其与遗传分析整合。

2.4 性别差异

女性抑郁症的终生患病率约为男性的两倍，这种差异在青春期前后出现并持续存在。女性和男性的症状表现、共病模式也存在差异。遗传研究为性别特异性效应提供了混合证据。一些GWAS显示女性SNP遗传率高于男性，并有证据支持女性特异性MDD变异的存在。性别特异性多效性效应可能促成症状学的性别差异。女性的抑郁症风险与激素变化时期（如产后、更年期）密切相关。围产期抑郁症（PPD）因其较高的遗传率和较同质的临床表现而被认为是生物学上独特的亚型，但近期跨祖先GWAS未发现其与一般MDD存在遗传区分证据，提示PPD可能是与遗传风险增加相关的更严重抑郁症形式。

2.5 治疗

难治性抑郁症（TRD）被认为是一种独特的临床亚型，遗传研究支持这一区分，显示其具有更高的SNP遗传率和与严重精神疾病的更强关联。近期研究已识别出TRD的基因座。抗抑郁药反应的GWAS荟萃分析发现其SNP遗传率较低。多项研究一致表明，较高的MDD PGS与各种治疗方式的较差反应相关。代谢性PGS也能预测较差的抗抑郁反应。该领域的主要限制是治疗反应遗传研究缺乏多样性。

3. 抑郁症异质性背后的生物学通路和机制

抑郁症涉及复杂的生物学通路，大多数已识别的机制可分为四大类：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、神经递质活性、免疫代谢标记物以及大脑结构和功能变异。遗传变异可以调节所有这些生物学通路，从而导致观察到的临床表现异质性。

4. 未来方向

为实现生物学的亚型分类和个性化干预，几个未来方向至关重要：扩大多祖先研究；采用替代性表型分析进行GWAS以识别亚型特异性生物学；利用多样化数据进行发现，整合遗传学、临床和多组学数据；开发通路特异性多基因风险评分（PGS）；评估罕见变异的贡献；利用细胞系和类器官进行功能性后续研究。

5. 结论

抑郁症的复杂性要求对每种变异来源进行深入研究。遗传数据为解析这种复杂性提供了强大工具。未来的进展将依赖于整合遗传、临床和多组学信息的大型、表型丰富的数据库，以及跨研究表型评估的标准化。尽管挑战犹存，但随着多组学、功能基因组学和整合分析方法的不断进步，该领域有望在理解抑郁症异质性和改善患者分层方面取得有意义的进展。