DEC-1作为急性缺血性脑卒中新型生物标志物的探索：与HIF-1及炎症指标的相关性研究

《Biomedical Journal》：HIF-1 AND DEC-1 LEVELS IN ACUTE ISCHAEMIC STROKE PATIENTS: COULD DEC-1 BE A NEW BIOMARKER IN STROKE?

本研究针对急性缺血性脑卒中(AIS)病理生理机制不清、缺乏理想生物标志物的问题，探讨了HIF-1和DEC-1等分子的诊断价值。研究发现DEC-1在AIS患者中显著降低，且与NLR、RDW-CV等指标存在相关性，提示DEC-1可能通过PI3K/Akt通路成为AIS潜在诊断标志物和新治疗靶点。

　　

当大脑的血液供应被突然切断，脑细胞因缺氧而开始死亡，这就是被称为"脑卒中"或"中风"的急性医疗事件。其中，缺血性脑卒中（Ischemic Stroke）占所有卒中病例的绝大部分。尽管血管闭塞是直接的病因，但卒中发生后大脑内部究竟发生了怎样的分子级联反应，最终导致神经功能缺损，至今仍有诸多未解之谜。这种认知的局限，使得寻找能够早期诊断、评估预后的可靠"生物标志物"成为卒中研究领域的热点。传统的影像学检查固然重要，但如果能通过简单的血液检测就能获得关键信息，无疑将为临床决策提供极大便利。

在此背景下，研究人员将目光投向了两个在缺氧和炎症反应中扮演关键角色的分子：缺氧诱导因子-1（Hypoxia-Inducible Factor-1, HIF-1）和分化胚胎软骨细胞基因1（Differentiated Embryonic Chondrocyte Gene 1, DEC-1）。HIF-1是细胞应对缺氧环境的"主开关"，调控着数百个与能量代谢和血管生成相关的基因。而DEC-1则是一个多功能的转录因子，参与细胞分化、增殖和凋亡等过程，尤其在调节生物节律和代谢中起作用。此前的研究提示，DEC-1可能通过影响PI3K/Akt这条重要的细胞存活信号通路来发挥作用，但它在缺血性脑卒中中的角色，几乎是一片空白。

为了探索HIF-1和DEC-1能否成为急性缺血性脑卒中的新型生物标志物，来自土耳其埃尔祖鲁姆阿塔图尔克大学神经科的Filiz DEM?RD???EN、Nuray B?LGE和Alper EREN团队开展了一项研究，成果发表在《Biomedical Journal》上。他们不仅检测了这两个目标分子，还将它们与临床上已开始关注的一些炎症和血液学指标——中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）、血小板-淋巴细胞比值（Platelet-to-Lymphocyte Ratio, PLR）、红细胞分布宽度标准差（Red blood cell distribution width-standard deviation, RDW-SD）和红细胞分布宽度变异系数（Red blood cell distribution width-coefficient of variation, RDW-CV）——放在一起进行综合分析，以期获得更全面的视角。

本研究主要采用了临床病例对照研究设计，关键技术方法包括：1） 收集45名经MRI确诊的急性缺血性脑卒中患者和23名健康对照者的临床资料与血液样本；2） 使用酶联免疫吸附测定法定量检测血清中HIF-1和DEC-1的蛋白浓度；3） 从全血细胞计数报告中计算NLR、PLR、RDW-SD、RDW-CV等参数；4） 运用曼-惠特尼U检验、卡方检验、斯皮尔曼相关分析和ROC曲线等统计方法进行数据分析。

3. 结果

3.1. 患者与对照组的基本特征

研究共纳入68名参与者，其中卒中患者组45人，健康对照组23人。统计分析显示，两组在年龄、肌酐（Creatinine）、RDW-SD和DEC水平上存在显著差异。卒中患者组的年龄更大，肌酐和RDW-SD水平更高，而DEC水平则显著低于健康对照组。在调整了年龄因素的影响后，肌酐和DEC水平的差异依然具有统计学意义，但RDW-SD的差异不再显著。值得注意的是，常用的炎症指标NLR和PLR在两组间并未显示出显著差异。

3.2. HIF-1和DEC-1与其他指标的相关性

相关性分析揭示了一个有趣的现象：在整个研究人群（合并患者和对照组）中，DEC水平与NLR和RDW-CV呈弱的负相关关系，而与RDW-SD呈弱的正相关。然而，在单独分析卒中患者组或健康对照组时，DEC与其他测量参数之间均未发现显著的关联。另一方面，HIF-1的水平在任何分组分析中，都未显示出与其他检测指标有显著相关性。

3.3. 生物标志物的诊断效能评估

为了评估这些有差异的指标区分卒中患者与健康人的能力，研究人员进行了ROC曲线分析。结果显示，肌酐的曲线下面积（AUC）为0.824，表明其有良好的区分能力；而DEC的AUC为0.766，表明其区分能力为中等。对于DEC来说，当其浓度低于0.965时，对诊断卒中的特异性高达91.3%，意味着健康人中被正确识别的比例很高，但其敏感性相对较低，为51.1%，意味着约一半的卒中患者可能被漏诊。

4. 讨论与结论

这项研究的发现为缺血性脑卒中的生物标志物研究开辟了一个新的方向。其核心结论是：在急性缺血性脑卒中发生时，患者血清中的DEC-1水平显著降低，且这种变化与一些传统的炎症、血液学指标存在微弱但显著的相关性。相比之下，同样被关注的HIF-1在卒中早期（24小时内）并未表现出明显变化。

DEC-1的降低为何具有提示意义？这与它可能扮演的"保护者"角色有关。已有的基础研究表明，DEC-1能够激活PI3K/Akt信号通路，而这条通路是著名的促进细胞存活、抑制凋亡的通路。在脑缺血损伤中，增强PI3K/Akt通路的活性被认为具有神经保护作用。因此，本研究中观察到的DEC-1水平下降，可能意味着这种内源性的保护机制在卒中急性期受到了削弱或不足。这不禁让人推测，如果能够通过外部干预提高DEC-1的水平，是否就能增强脑组织对缺血损伤的抵抗力，从而改善预后？这为未来开发新的治疗策略提供了一个潜在的靶点。

另一方面，HIF-1的"沉默"似乎与文献报道的不完全一致。但这可能与本研究的采血时间点（卒中后24小时内）有关。有研究指出，HIF-1的表达高峰可能在缺血发生后24小时左右才出现。因此，DEC-1的变化可能比HIF-1更早，如果这一点在后续研究中被证实，那么DEC-1在超早期诊断中的价值将会更加突出。

当然，这项研究也存在一些局限性，例如样本量相对较小，未能动态监测分子水平的变化，也未能根据卒中严重程度或病因进行亚组分析。此外，DEC-1的特异性如何？它在其他脑部疾病（如脑出血、神经退行性疾病）中是否也有变化？这些都有待进一步探究。

尽管如此，这项研究的意义是显而易见的。它首次将DEC-1推到了缺血性脑卒中临床研究的舞台中央，提供了初步的临床证据，表明它与疾病发生存在关联。这不仅为理解卒中的病理生理机制增添了新的内容，更重要的是，它提出了DEC-1作为一种新型诊断生物标志物和潜在治疗靶点的可能性。未来的研究，无论是扩大临床样本进行验证，还是在动物模型中进行功能探索，都将沿着这条线索继续深入，最终目标是为战胜卒中这一全球性的健康威胁贡献新的力量。