综述：肝脏脂质沉积与2型糖尿病的关系

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Relationship between hepatic lipid accumulation and type 2 diabetes mellitus

本综述系统阐述了肝脏脂质沉积（MAFLD）通过胰岛素抵抗（IR）、内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍及铁死亡（Ferroptosis）等核心机制驱动2型糖尿病（T2DM）发生的病理生理网络，并评述了GLP-1RA、SGLT2抑制剂等靶向药物在改善肝脂代谢与血糖控制中的协同作用，为T2DM的早期防治提供了重要的理论依据。

　　

概述

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%以上，全球患病率持续上升。肝脏作为核心代谢器官，在脂质代谢中扮演着关键角色，负责胆固醇和甘油三酯（TG）的生成、储存和分泌。当能量摄入过剩，脂肪组织达到最大储存容量后，多余的脂质会非生理性地积聚在肝脏，导致代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），其特征是肝脏脂肪变性超过5%。肝脏脂肪含量与肝脏胰岛素敏感性呈负相关，血清游离脂肪酸（FFA）水平升高以及神经酰胺、甘油二酯（DAG）等脂毒性代谢物的堆积，会激活相关信号通路，共同促成胰岛素抵抗（IR）的发生。

肝脏脂质沉积导致T2DM的病理生理学

胰岛素通过调节C/EBPα和PPARγ促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，从而增加葡萄糖的摄取和利用以降低血糖。但当脂肪组织容纳能力饱和，脂质在肝脏异常积聚时，这种效应会大大减弱。FFA水平升高和新的脂质合成加剧了肝内TG堆积，引发炎症和氧化应激，进而降低胰岛素敏感性。胰岛素敏感性下降又会促使脂肪分解增加，血清FFA水平进一步升高，形成恶性循环。MAFLD常伴随高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素分泌增加以抑制糖异生，导致空腹高血糖，这又增加了胰腺β细胞的负担，最终发展为T2DM。这一过程符合T2DM的“双重打击”假说，即肝脏和胰腺中过度的脂肪堆积分别引起肝胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。

临床基础

肝脏脂肪堆积与胰岛素抵抗和T2DM发展密切相关。通常，皮下脂肪相对健康，而内脏脂肪则易引发炎症和代谢疾病。肝脏中的脂肪酸大部分来源于脂肪组织的FFA，这些FFA可在数小时内引发胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。临床指标分析显示，体重指数（BMI）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肝脏脂肪变性程度随着疾病严重程度而加重，这些指标也是T2DM的危险因素。值得注意的是，糖尿病患者肝脏脂肪含量与肥胖无关，这凸显了肝脏脂肪积聚本身的严重危害。MAFLD患者需要分泌更多胰岛素来抑制糖异生引起的空腹血糖升高，这使得他们发展为T2DM的风险约为正常人的两倍。

代谢稳态失调的核心驱动力

肝脏脂质沉积通过多种途径促进T2DM。肝脂肪变性损害肝功能，影响葡萄糖代谢和调控。餐后，小肠吸收的单糖进入血液并到达肝脏，转化为糖原。餐后血糖升高也会刺激β细胞释放胰岛素，激活肝脏胰岛素信号通路，加速糖原合成，抑制肝脏葡萄糖输出。当胰岛素敏感性下降到不足以维持这种平衡时，就会出现餐后高血糖和糖尿病。

肝组织中DAG、鞘脂等脂源性代谢物水平升高，会激活PKCθ，使其在Ser1101位点磷酸化IRS-1，阻断其酪氨酸磷酸化，从而阻止PI3K的有效募集和激活。PI3K活性降低会损害AKT（尤其是AKT2亚型）的激活，影响多个代谢过程。受损的AKT无法有效磷酸化GSK-3和激活PP1，从而影响糖原合酶的激活。其对FOXO1的磷酸化作用也被削弱。未被磷酸化的FOXO1滞留于细胞核内，持续激活糖异生关键基因G6Pase、PEPCK和PC的转录，削弱了肝脏胰岛素介导的糖异生抑制作用。

与此同时，脂肪组织中的脂解作用增强，增加了循环中的FFA、甘油和DAG水平。这些底物在线粒体中进行β-氧化，产生大量乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）。肝内乙酰辅酶A水平升高，一方面作为脂质合成的核心底物，加速脂肪酸的合成；另一方面促进草酰乙酸的形成，驱动糖异生和三羧酸循环（TCA循环），进一步加剧高血糖。

在胰岛素信号受损的情况下，调控脂肪生成的转录网络被异常激活。其核心是SREBP-1c和ChREBP。胰岛素和高碳水化合物摄入刺激SREBP-1c表达，进而上调脂肪酸合成酶（如FAS、ACC）的编码基因。葡萄糖衍生物Xu5P激活PP2A，导致ChREBP去磷酸化，增强其核定位和转录活性，促进糖酵解和脂肪生成相关基因的表达。SREBP-1c和ChREBP形成协同正反馈环路，显著加速肝脏脂质合成，加剧肝细胞脂肪变性。此外，肝脏中PPAR-γ的异常激活也会上调CD36、FABP4等脂质摄取基因，促进脂质在肝细胞中沉积，并与FOXO1相互作用加剧内质网应激，驱动脂肪生成。持续的脂质积聚、增强的糖异生和受损的葡萄糖摄取共同构成了一个相互强化的网络，不断损害胰岛素信号通路，最终导致胰岛素抵抗的发生和加重。

细胞应激与死亡的交织网络

脂毒性是指脂质在非脂肪组织中异常积聚，导致细胞功能障碍、代谢紊乱和组织损伤。其生物学定义涉及非脂肪组织中过度的脂质沉积，引发线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激和炎症反应等病理过程，破坏细胞稳态和信号转导。

饱和脂肪酸激活线粒体裂变蛋白Drp1，促进线粒体过度分裂和碎片化。线粒体β-氧化负荷增加，导致电子传递链超载，电子泄漏产生大量活性氧。ROS爆发会攻击线粒体膜脂质、蛋白质和mtDNA，诱导线粒体膜电位下降，导致细胞色素c释放并激活凋亡通路。同时，线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2和OPA1的下调破坏了线粒体网络的完整性，阻碍有效的损伤修复。积累的FFA抑制AMPK/Sirt-1通路，导致PGC-1α乙酰化增加，无法有效激活下游的NRF-1、NRF-2和TFAM，从而减少mtDNA复制和线粒体生物合成。线粒体膜电位持续降低会激活下游的PINK1/Parkin通路，加速线粒体自噬。

过量的FFA和TG在细胞内酯化生成DAG、神经酰胺等毒性脂质代谢物，这些代谢物可直接破坏内质网钙稳态和膜完整性，引发内质网应激。线粒体功能障碍产生的ROS进一步加剧内质网环境的氧化失衡，激活未折叠蛋白反应。ROS氧化内质网伴侣蛋白，损害蛋白质折叠能力，激活IRE1-XBP1和PERK-eIF2α通路。XBP1过表达通过上调SCD1、DGAT2等脂肪生成基因以及VLDL分泌相关基因，促进肝脏脂质合成。IRE1通过TRAF2-JNK通路诱导IRS1的丝氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号，加剧胰岛素抵抗。PERK介导的eIF2α磷酸化抑制全局蛋白质翻译，同时选择性激活ATF4，进一步上调促凋亡因子CHOP，促进NLRP3炎症小体的组装和激活。

肥胖状态下，巨噬细胞等免疫细胞会浸润脂肪组织。肥胖患者血管内皮生长因子表达下降，导致肝脏毛细血管密度减少和组织缺氧，这促进了促炎细胞因子的产生，放大M1型巨噬细胞极化，使组织处于慢性炎症状态。线粒体来源的ROS和内质网应激通过激活NF-κB，诱导IL-6、TNF-α、IL-1等促炎细胞因子的表达。IL-6通过STAT3/mTOR通路上调SOCS3，进而抑制胰岛素介导的糖原合成。它还促进肝脏急性期C反应蛋白分泌，放大内质网应激。TNF-α可通过多种机制抑制抗炎因子，减少胆固醇分解代谢，刺激内质网钙释放，增加细胞内氧化应激，导致胰岛素抵抗。慢性炎症诱导肝星状细胞活化，导致纤维化，进一步损害肝脏代谢调节能力，与ROS产生形成损害性循环。

β细胞的抗氧化能力相对较弱。内质网应激期间，胰岛素原折叠被抑制，导致未折叠蛋白积累、mtDNA突变和复制减少，这些变化直接促进β细胞凋亡，从而促成T2DM。

铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，在肝脏脂质代谢紊乱和T2DM进展中起关键作用。肝脏是铁储存的主要器官。细胞内Fe3?被STEAP3还原为Fe2?，优先形成铁结合复合物参与生理反应。过量的Fe2?在细胞内积聚，构成不稳定铁池。在脂质积聚条件下，IL-6通过JAK/STAT3通路上调铁调素（Hepcidin）的表达。铁调素主要由肝脏分泌，它与铁输出蛋白Ferroportin结合并抑制铁外流，调节铁稳态。NCOA4过表达介导铁蛋白降解，增加不稳定铁池中的Fe2?，后者参与Fenton反应生成ROS。ROS可激活JNK信号通路，磷酸化IRS1和IRS2的关键残基，抑制胰岛素信号，削弱PI3K/Akt激活，损害葡萄糖摄取，导致胰岛素抵抗。过量的ROS引起DNA氧化损伤、细胞毒性蛋白异常表达以及有毒代谢物MDA的大量积累，破坏肝细胞膜结构，进一步释放促炎因子，形成有害循环。抗氧化因子如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽活性丧失，促进脂质过氧化，最终诱导铁死亡。这也抑制了胰岛素受体底物的磷酸化，损害β细胞，促进T2DM发展。GPX4依赖GSH修复脂质过氧化物，是铁死亡的核心。其活性下降是铁死亡的标志。在高糖条件下，GPX4表达显著降低。研究表明，铁蛋白与空腹血糖和糖化血红蛋白呈正相关。

铜诱导的细胞死亡是近期备受关注的一种新型调节性细胞死亡方式。当体内铜离子过度积累时会触发死亡通路。铜离子与线粒体内脂肪酰化蛋白结合，导致铁硫簇蛋白丢失和线粒体功能障碍，最终引起细胞死亡。研究表明，铜代谢紊乱与多种疾病相关，包括糖尿病及其并发症。铜积聚可能通过影响脂质代谢和氧化应激，加剧胰岛素抵抗并损害胰岛素分泌，进而促进T2DM发展。

针对肝脏脂质沉积所致T2DM的相关疗法

随着生活方式和饮食结构的改变，脂肪组织堆积已成为日益突出的健康问题，并与多种疾病相关，其中最广为人知的是2型糖尿病。尽管这是一种复杂的慢性代谢性疾病，但并非不可控制。饮食调整是生活方式干预的核心。减少总热量摄入，特别是饱和脂肪酸的摄入，增加纤维 consumption，有助于减轻体重和改善胰岛素敏感性。增加运动是管理T2DM的另一有效途径。规律的体育活动可以通过增加肌肉血流和减少腹部脂肪组织来降低代谢性疾病的风险。研究表明，中等强度的体育活动可使葡萄糖摄取量增加高达40%。

合理的药物治疗能有效改善患者病情。肠道中关键的肠促胰素GLP-1和GIP通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌和减少餐后血糖波动来调节胰岛素分泌。GLP-1受体激动剂，如利司那肽和艾塞那肽，是常用的T2DM降糖药物，能有效控制血糖并促进减肥，但易引起胃肠道刺激，导致恶心呕吐。DPP-4抑制剂通过阻断GLP-1和GIP的降解起作用，在血糖和体重控制方面效果不如GLP-1受体激动剂显著，但耐受性高，不良反应少。近期上市的Tirzepatide是一种GLP-1R/GIPR双受体激动剂，在血糖控制、减肥、脂质代谢和心血管保护方面产生协同效应，能有效改善胰岛素敏感性，降低肝脏脂肪含量，对MAFLD和T2DM有良好疗效，且胃肠道副作用相对较少，药效持久。

SGLT2抑制剂代表了胰岛素抵抗和糖尿病治疗的里程碑，它们能有效改变身体和内脏脂肪含量。通过抑制肾近端小管SGLT2，阻断葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄。研究表明，卡格列净单药治疗三个月后，参与者体重显著下降，这一变化似乎是通过改善脂肪组织胰岛素抵抗介导的。恩格列净治疗的小鼠肝脏PDK4、PPAR-γ和CD36的mRNA水平显著降低，表明肝脏氧化增加和脂肪酸摄取减少，能有效改善肝脏脂肪含量和胰岛素信号通路。但SGLT2抑制剂的使用也存在潜在风险和副作用，如增加尿路和生殖器感染风险，以及可能脱水和电解质失衡，因此使用时需密切监测患者健康状况。

噻唑烷二酮类药物通过激活核受体PPAR-γ，在脂肪组织、肝脏和骨骼肌中发挥广泛作用，改善胰岛素敏感性，促进脂肪形成和脂肪酸摄取，减少脂解，缓解炎症。它们抑制肝脏关键糖异生酶，增加骨骼肌GLUT4表达，增强葡萄糖摄取，实现血糖控制。这类药物疗效比二甲双胍更持久，并且在MAFLD患者中表现出更优的肝脏保护作用。

联合治疗在T2DM治疗中很常见。例如，二甲双胍和GLP-1受体激动剂具有协同作用。二甲双胍激活AMPK并抑制糖异生，而GLP-1受体激动剂调节食欲和肝脏脂质代谢。联合使用时，二甲双胍可增加肠道GLP-1分泌并上调GLP-1R表达，增强血糖控制和代谢获益。研究表明，联合用药降低糖化血红蛋白的效果优于单药治疗。在接受口服司美格鲁肽联合二甲双胍治疗的患者中，30.3%实现了≥5%的体重减轻。这种相互作用还能改善MAFLD，且不加重GLP-1RAs的胃肠道不良反应。二甲双胍-GLP-1RA联合方案特别适用于单用二甲双胍血糖控制不佳、肥胖或伴有心血管疾病的患者，但对于有严重胃肠道疾病的患者需谨慎。

FXR激动剂促进白色脂肪组织棕色化。单用MET409在12周内可显著降低肝脏脂肪含量，但会出现剂量依赖性瘙痒和LDL-胆固醇升高。SGLT2抑制剂恩格列净的减肥和代谢益处增强了与FXR激动剂联合时的肝脏减脂效果。SGLT2抑制剂促进尿糖排泄降低血糖，可能减轻FXR激动剂的高血糖副作用。此类联合治疗在机制研究和早期临床试验中显示出协同潜力，尤其对于合并MAFLD的T2DM患者，可能同时改善血糖、体重、肝脏脂肪含量和纤维化。

ACC是脂肪酸代谢的核心调控酶，催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，从而控制脂肪酸合成和氧化。非选择性ACC抑制剂ND-630模拟AMPK介导的磷酸化，阻断ACC二聚化并抑制其催化活性；在糖尿病-肥胖大鼠模型中，它能有效改善胰岛素敏感性和肝脏脂肪含量。PF-05221304是一种肝脏靶向的口服可逆ACC1/2抑制剂，能强效抑制肝脏从头脂肪生成，同时最小化对周围组织的影响。FXR激动剂是胆汁酸激活的核受体，通过下调PEPCK和G6Pase表达来抑制糖异生。它们通过调节胆汁酸代谢和内质网应激，减少脂质积聚和炎症来治疗T2DM。奥贝胆酸是研究最广泛的激动剂，在高脂饮食喂养的小鼠中能降低体重和肝脏TG水平，改善脂肪变性和葡萄糖耐受性。

JNK通路与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗密切相关，由氧化应激、内质网应激、FFA和炎性细胞因子触发。研究表明，JNK抑制剂可以改善β细胞功能和存活，防止β细胞凋亡，并提高胰岛移植效果。MitoTALENs是一种基因编辑工具，它将特定的DNA结合域与核酸酶域结合，精确切割突变的线粒体DNA，促进野生型mtDNA的富集，靶向致病性mtDNA突变。通过AAV9载体将MitoTALENs递送到糖尿病小鼠模型中，成功降低了肝脏和肌肉中的突变mtDNA负荷，改善了葡萄糖耐量。线粒体m.3243 A>G突变导致氧化磷酸化缺陷和ROS积累，是该技术明确的治疗靶点。然而，该技术仍处于开发阶段，需要进一步识别T2DM特异性的致病mtDNA突变位点。

除了应对与肥胖相关的高血糖外，糖尿病并发症的治疗也不容忽视。糖尿病创面长期暴露于细菌和真菌，难以愈合。高血糖、血管病变和免疫功能受损可能形成导致全身感染的损害性循环。需要及时使用清创和愈合抗炎剂，如胶原酶Santyl软膏，它可上调IL-10和精氨酸酶-1，增强M2型巨噬细胞表达。糖尿病患者应坚持低脂饮食，在减少脂肪摄入的同时保证足够的蛋白质和纤维摄入，并进行适当的有氧运动。这种 regimen 不仅能改善代谢健康，有助于控制血糖水平和胰岛素敏感性，还能有益于心血管功能，改善身体能力和心理健康，间接支持糖尿病治疗。最终，这些措施应与适当的药物治疗相结合。