新型三氟甲基喹啉衍生物作为高效微管蛋白聚合抑制剂的抗肿瘤活性研究

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Novel trifluoromethylquinoline derivatives as potent tubulin polymerization inhibitors with antitumor activity

本文报道了两类N-芳基-2-三氟甲基-喹啉-4-胺衍生物作为微管蛋白聚合抑制剂（CBSIs）的设计合成与抗肿瘤活性。明星化合物14b对LNCaP细胞展现纳摩尔级抑制活性（IC50?=?0.0027?μM），其效力超越阳性对照秋水仙碱，并通过破坏微管聚合、阻滞G2/M期、诱导凋亡等多机制发挥抗肿瘤作用。该研究为开发新型靶向微管蛋白的抗前列腺癌先导化合物提供了重要依据。

　　

亮点

目标化合物的合成路线如方案1所示。参照文献[28]制备化合物5后，使其与相应酯类或酸类反应，以71%-86%产率制得化合物6a–e。将6a–c和6e的乙酯基水解得到最终产物7a–d，再经酰胺化反应获得目标化合物8a–d。方案1同时展示了新型化合物13a–16e的合成路径：首先将化合物3的硝基还原为氨基，进而与不同酰氯/酸酐反应构建关键酰胺结构。

化学通用方法

除特别说明外，本实验所用试剂和溶剂均为商业来源且未经纯化直接使用。柱色谱采用200-300目硅胶进行，反应进程通过薄层色谱（TLC）监测。核磁共振（NMR）谱（包括¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR）使用布鲁克AVANCE 600谱仪（美国）测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标。

作者贡献声明

毛梦莎：方法建立，实验操作；胡亮亮：数据可视化；孔祥凯：方法优化；魏世娇：实验方法实施；余刚：活性测试；徐光灿：机制研究；余佳：合成参与；程莎：分析辅助；曾小平：结果验证；刘琨：数据复核；徐必学：初稿撰写，图表制作；罗恒：文稿修订，课题监督；蒙雪玲：全文统稿，研究设计，项目指导。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究成果的财务或个人关系冲突。

致谢

本研究感谢国家自然科学基金（82260675）、贵州省科技厅项目（QKHJC-ZK[2022]YB298、QKHJC-ZK[2024]YB161等）、贵州省“百”层次创新人才培养计划（QKHPTRC-GCC[2022]034-1）、贵州医科大学国家自然科学基金培育项目（22NSFCP21）及贵州省卫健委科研项目的资助。