综述：钌基药物作为癌症干细胞抑制剂

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Ruthenium-based drugs as cancer stem cell inhibitors

本综述系统探讨了17种钌基化合物在癌症干细胞（CSC）模型中的前沿研究，揭示了其通过破坏氧化还原稳态、阻断关键信号通路（如NF-κB、Akt/mTOR、Notch）及诱导线粒体功能障碍等多重机制，选择性清除CSC并逆转其干性潜能。文章为克服肿瘤复发和耐药性提供了创新视角，并展望了钌基疗法从临床前研究到精准肿瘤学的转化路线图。

　　

癌症干细胞：肿瘤复发的“种子细胞”

癌症是全球主要的死亡原因之一，传统治疗方法如手术、化疗和放疗虽然取得了显著进展，但对一小部分具有干细胞特性的癌细胞——癌症干细胞（CSCs）往往无效。CSCs被认为是肿瘤复发、转移和治疗抵抗的关键驱动因素。它们具有自我更新和分化的能力，能够驱动肿瘤异质性，并通过对DNA损伤的增强修复、药物外排泵（如ABC转运蛋白）的过表达以及异常激活的信号通路来抵抗治疗压力。

CSCs的特性受多种核心信号通路调控，包括Wnt/β-联蛋白（Wnt/β-catenin）、Hedgehog、NF-κB、Notch、JAK/STAT、PI3K/Akt/mTOR等。这些通路相互交织，共同维持CSCs的干性、促进其存活并介导免疫逃逸。此外，CSCs存在于特定的肿瘤微环境（TME）中，该环境由癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等多种细胞以及细胞因子、缺氧等非细胞成分构成，为CSCs提供了保护性生态位。

钌基药物：抗癌治疗的新星

在金属基抗癌药物的发展历程中，铂类药物（如顺铂）是重要的里程碑。然而，其耐药性和毒性限制了应用。近年来，钌（Ru）基化合物因其独特的理化性质和良好的抗癌潜力而备受关注。钌在生理条件下主要以Ru(II)和Ru(III)价态存在，某些Ru(III)配合物可作为前药，在肿瘤微环境的低氧和还原条件下被激活为更具活性的Ru(II)形式，从而实现靶向治疗。

早期的钌化合物因水溶性差而发展受限，但随着NAMI-A（首个进入临床试验的钌基抗转移药物）和KP1019（对铂类耐药结直肠癌有效）等化合物的出现，这一领域取得了突破。后续开发的BOLD-100（KP1019的钠盐形式，溶解性更佳）和光活性化合物ruvidar（TLD-1433）进一步展示了钌基药物的临床潜力。

钌基药物的抗癌机制多样且复杂。它们可以直接与DNA相互作用，通过插入或可逆结合干扰DNA的复制和转录；可以诱导活性氧（ROS）的产生，导致氧化应激和细胞损伤；还能调控多种细胞死亡途径，如凋亡、铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和自噬（autophagy）。重要的是，这些作用机制所涉及的信号通路（如PI3K/Akt/mTOR、NF-κB）也正是维持CSC干性和存活的关键通路，这为钌基药物靶向CSCs提供了理论基础。

钌基药物靶向癌症干细胞的证据与展望

临床前研究已经提供了令人信服的证据，表明多种钌基化合物能够有效靶向不同肿瘤类型的CSCs。

在胶质母细胞瘤模型中，装载有三(1,10-菲啰啉)-Ru(II)配合物的pH敏感纳米胶囊能有效靶向U251胶质瘤干细胞，并在小鼠模型中完全抑制肿瘤生长。其他Ru(II)金属大环化合物和带有C16烷基链的Ru(II)配合物也被证明能抑制胶质瘤干细胞的存活和神经球形成。

在乳腺癌和结直肠癌中，Ru(II)三嗪配合物对CD133⁺ MCF-7乳腺癌细胞和CD133⁺ HCT-116结直肠癌细胞显示出细胞毒性。其机制与诱导线粒体和内质网ROS生成、进而导致GRP-78蛋白降解和凋亡有关。Ru(η⁶-芳烃)配合物能抑制MCF-7、A549和HepG2细胞的肿瘤球形成，并下调Notch1表达。Ru(II)-对伞花烃（p-cymene）配合物和RuCl₂(p-cymene)(PTA)共轭胶束也显示出对结肠癌和乳腺癌干细胞群的抑制作用。

对结直肠癌CSCs的研究尤为深入。Ru(phen)₂(xant)PF₆复合物通过抑制Hsp90，降低了CD133⁺细胞比例和结肠球形成能力。Ru(II)-5-氟尿嘧啶配合物则通过抑制Akt/mTOR信号通路，减少CSC标志物表达和克隆形成。此外，基于11-{萘-1-基}二吡啶并[3,2-a:2',3'-c]吩嗪和2-芳基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲啰啉的Ru(II)配合物，能在线粒体中积累并诱导氧化应激和DNA损伤，从而清除CD44⁺ HCT-116 CSCs。光激活的苯并[g]喹喔啉基环金属化Ru(II)配合物也能有效清除CD133⁺ CSC群体。

在肝细胞癌中，含1,3-噻唑烷-2-硫酮或2-硫尿嘧啶衍生物的Ru(II)配合物，通过抑制NF-κB和Akt/mTOR通路，降低了HepG2细胞中CD133⁺和CD44^high细胞的比例以及肿瘤球生长。在口腔鳞状细胞癌中，靶向溶酶体的Ru(II)-芳烃光敏剂在光照下能抑制CSCs并下调c-MYC、SOX2、OCT4等干性基因。

对胰腺癌患者来源的异种移植瘤（PDX）模型的研究表明，含三联吡啶的钌配合物能通过抑制氧化磷酸化（OXPHOS），显著减少EpCAM⁺、CD133⁺等CSC亚群。在急性髓系白血病（AML）中，Ru(II)-胸腺嘧啶配合物能靶向CD34⁺/CD38^-白血病干细胞，通过抑制NF-κB通路诱导线粒体去极化和凋亡，并在小鼠模型中减轻白血病负荷。

结论与未来方向

综上所述，钌基药物通过多重机制（如诱导ROS、破坏线粒体功能、抑制关键信号通路）有效靶向CSCs，在多种临床前模型中显示出克服肿瘤耐药和防止复发的巨大潜力。与作用机制相对单一的铂类药物或特定通路抑制剂相比，其多模式作用特点可能有助于避免补偿性激活和耐药性的产生。

然而，将钌基抗CSC疗法推向临床仍面临挑战，包括化合物的理化稳定性、药代动力学特性、潜在的ROS相关副作用，以及临床中缺乏标准化的CSC生物标志物用于患者分层和疗效评估。未来的研究方向应集中于：利用患者来源的类器官（PDO）和异种移植（PDX）模型进行更精准的临床前验证；开发基于纳米技术或配体功能化的靶向递送系统以提高对CSCs的特异性；探索与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）等现有疗法的联合策略。通过生物标志物指导的患者选择（例如，具有高氧化磷酸化或NF-κB活性的肿瘤）和精心设计的临床试验，钌基药物有望成为精准肿瘤学中对抗CSCs的有力武器。