综述：重新定义中枢神经系统多发性骨髓瘤：从罕见现象到新兴实体

本综述系统阐述了中枢神经系统多发性骨髓瘤（CNS-MM）这一极具侵袭性的疾病实体。文章指出，尽管多发性骨髓瘤（MM）治疗取得进展，但CNS-MM因血脑屏障（BBB）阻碍药物渗透，预后极差（中位总生存期<6个月）。作者提出CNS-MM可能是具有独特生物学特征（如特殊嗜性、耐药性和微环境适应）的独立疾病，并探讨了新兴生物标志物（如脑脊液ctDNA、sBCMA）和CNS靶向疗法（CAR-T、双特异性抗体等）的应用前景，呼吁对高危患者加强筛查和个体化治疗。

　　

重新定义中枢神经系统多发性骨髓瘤：从罕见现象到新兴实体

摘要

背景

多发性骨髓瘤（MM）中枢神经系统受累（CNS-MM）被认为是髓外疾病（EMD）中一种罕见但具有毁灭性的表现形式，与侵袭性生物学行为和极差的预后相关。过去几十年治疗进展改善了MM患者的生存，但并未转化为CNS-MM患者类似的生存获益。早期识别和针对性管理CNS-MM仍然是主要的临床挑战。

目标

本综述总结了当前关于CNS-MM的流行病学、风险因素、临床特征、诊断方式和治疗方法的文献。重点聚焦于可能影响疾病自然病程的新兴生物标志物和新的治疗选择。本综述提出假说，认为CNS受累可能代表一种独特的生物学实体，其特征是独特的嗜性、耐药性和微环境适应模式。

发现

CNS-MM通常出现在复发或难治性疾病背景下，并与高危细胞遗传学、浆母细胞形态、循环浆细胞、乳酸脱氢酶（LDH）升高以及其他部位EMD相关。生存率仍然很差，大多数队列报告从CNS受累起的中位总生存期（mOS）少于6个月。由于血脑屏障（BBB）的穿透性差，全身性治疗中的有效治疗方案在CNS-MM中效果有限。新型疗法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体和鞘内化疗已显示出零星活性，但数据仍然有限。

未来方向

新兴诊断工具如基于脑脊液（CSF）的循环肿瘤DNA（ctDNA）和可溶性B细胞成熟抗原（sBCMA）可能实现早期检测和动态监测。虽然sBCMA与全身性疾病活动性相关，但其在基于CSF的CNS-MM检测中的作用尚未得到验证。筛查高危患者可能会增加这些检测的预测价值。免疫和细胞疗法的进展可能会扩大治疗选择，但需要在治疗顺序和维持治疗考虑方面提供指导。

结论

总之，本综述支持以下假说：CNS-MM可能代表一种诊断不足、生物学上独特的实体，需要专门的诊断和治疗策略。将新型诊断方法与CNS穿透性疗法相结合，为管理这一超高危人群提供了一条前进之路。临床医生应考虑筛查高危患者是否存在此实体，以影响生存。

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有异质性临床表现的克隆性浆细胞恶性肿瘤。虽然恶性浆细胞通常局限于骨髓，但约5%的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和高达15%的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）表现为髓外疾病（EMD）。EMD是一个高风险亚组，其特征是浆细胞浸润到独立于骨髓微环境的软组织或器官中。其中，中枢神经系统（CNS）受累是最罕见的临床表现之一。

历史上，中枢神经系统多发性骨髓瘤（CNS-MM）被认为是一种临床罕见病，发生在不到1%的MM患者中。然而，随着骨髓瘤患者因有效的新疗法而寿命延长，以及影像学和诊断能力的提高，CNS受累的真实发生率可能被低估。CNS表现与高风险特征相关，包括浆母细胞形态、乳酸脱氢酶（LDH）升高、循环浆细胞和高危细胞遗传学。这些不良特征连同CNS受累预示着不良预后，历史上诊断后的中位总生存期（mOS）通常少于6个月。

CNS受累可大致分为两种不同的表现：（1）脑实质内疾病（IPD），通常由相邻骨骼疾病的直接延伸引起；或（2）软脑膜疾病（LMD），通常由血行播散引起。这两种实体都带来了独特的治疗挑战，部分原因是标准抗骨髓瘤疗法对血脑屏障（BBB）的穿透性差。

在本综述中，我们综合了当前对MM中CNS受累的理解，包括流行病学、临床/细胞遗传学风险因素、诊断方式、治疗方法和新兴生物标志物。我们旨在强调文献中的关键空白，并提出旨在改善这一超高危亚组检测和生存的未来方向。我们假设MM中的CNS受累不仅仅是侵袭性疾病的终末表现，而是一种生物学上独特的实体，可以通过独特的嗜性、治疗耐药性和微环境适应模式来表征。

流行病学、风险因素和临床表现

MM是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，2024年估计有35,000例新诊断病例。诊断的中位年龄为69岁，男性略占优势，非洲裔患者的发病率几乎是其两倍。

CNS-MM被认为不常见，大多数研究估计其患病率低于1%。报告的患病率很可能被低估，原因是诊断挑战和对CNS-MM的临床怀疑度低。

分子发病机制

虽然CNS嗜性的发病机制尚未完全明了，但文献中确实包含描述髓外播散模式的研究。髓外这个术语可能令人困惑，因为缺乏共识，然而，Bansal等人提出了一个分类系统，包括六个组别。

治疗和结局

CNS-MM的治疗仍然是一个重大的临床挑战。大多数患者在复发/难治背景下被诊断，并且常常表现为侵袭性特征。此外，鉴于该病症的罕见性，其在临床试验中的纳入有限，并且当前的抗骨髓瘤疗法由于CNS穿透性差而反应不一。由于文献中的大多数例子来自病例系列和小型回顾性队列，CNS-MM的治疗范式很大程度上是经验性的。

知识差距和未来方向

尽管对CNS-MM的认识不断提高，但我们对其发病机制、检测和管理的知识仍存在根本性差距。这些差距阻碍了早期诊断和有效疗法的开发。

CNS-MM可能仍然诊断不足，原因是其罕见性、非特异性症状以及临床医生怀疑度的可变性。现有的诊断方法（对比增强磁共振成像（MRI）和CSF细胞学）敏感性有限，特别是在疾病的亚临床形式中。

局限性

CNS-MM的定义存在极大的异质性（例如，软脑膜疾病、脑实质疾病或硬脑膜疾病），并且本综述中纳入的许多研究都是样本量小的小型回顾性病例系列。考虑到这些因素，存在选择偏倚的风险，因为更具侵袭性或非典型的病例更有可能在文献中被报告。也存在发表偏倚的可能性，即阴性或低影响力的病例不太可能被发表。

结论

多发性骨髓瘤的中枢神经系统受累仍然是该疾病最具侵袭性且了解最少的临床表现之一。虽然历史上被认为是一个罕见事件，但越来越多的证据表明，在生存期延长和先进治疗选择允许克隆进化、粘附分子改变导致血行播散倾向增加以及血脑屏障（BBB）完整性破坏的时代，这一实体被诊断不足。

实践改变要点

• •
  CNS受累于多发性骨髓瘤很可能被诊断不足，尤其是在复发疾病和轻微神经系统症状的患者中。
• •
  CNS-MM与高危细胞遗传学、浆母细胞形态、LDH升高和髓外进展密切相关。应考虑对这些高危患者进行多模式诊断筛查。临床医生对疾病复发时重复这些诊断检查应保持低阈值。
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  基于泊马度胺（Pomalidomide）的方案、鞘内化疗（例如，阿糖胞苷（Cytarabine）、甲氨蝶呤（Methotrexate））以及新型免疫疗法（例如，双特异性T细胞衔接器（BiTE）、CAR-T）已显示出前景，但需要更多数据。
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  需要多学科团队（包括血液学家、神经肿瘤学家和放射肿瘤学家）来优化管理。
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  未来的研究应侧重于验证CSF生物标志物（例如，ctDNA、sBCMA）用于早期检测和反应评估。

拟议研究议程

1. 1.
   前瞻性验证新兴生物标志物（例如，CSF ctDNA、sBCMA）用于CNS-MM的早期检测和治疗反应监测。
2. 2.
   新型免疫疗法（CAR-T、双特异性抗体（bispecific ABs）、BiTEs）在CSF和CNS隔室中的药代动力学研究。
3. 3.
   在早期试验中纳入CNS-MM患者，并将CNS反应作为定义的终点。
4. 4.
   开发CNS穿透性药物递送平台或策略以对抗血脑屏障（BBB）。
5. 5.
   组织和CSF生物样本库计划，以促进转化研究，识别驱动CNS嗜性的分子特征。
6. 6.
   研究CNS微环境在驱动治疗耐药性和疾病进展中的作用。
7. 7.
   探索维持疗法在实现持久CNS缓解中的作用。
8. 8.
   建立标准化反应标准，用于CNS-MM的临床试验。
9. 9.
   研究种系遗传学在CNS-MM易感性中的作用。
10. 10.
    评估生活质量和支持性护理需求。