《Clínica e Investigación en Arteriosclerosis (English Edition)》：Effect of HER2-low expression on the efficacy of CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A meta-analysis
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该研究系统评估了HR+/HER2-low乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效，纳入18项研究（8461例患者），发现HER2-low患者无进展生存期显著缩短（HR=1.19, P<0.0001），但总生存期和客观缓解率无差异，提示HER2低表达可能影响CDK4/6抑制剂疗效。
叶玲玲|戴艳|陈柳山|梁玉琪|何家发|陈申颖|宋雪|徐睿|陈前军
广东省中医院乳腺科，广州中医药大学第二附属医院，中国广东省广州市510120
摘要
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准一线和二线治疗方法。本研究旨在评估HER2低表达对接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者疗效的影响。我们系统地检索了截至2025年5月的四个主要数据库和重要会议论文，并筛选出报告了接受CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者和HR+/HER2-零乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）的研究。我们计算了合并风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。最终共纳入了18项研究，涉及8,461名患者。其中，HER2-乳腺癌患者占样本的41.25%，HR2-零乳腺癌患者占样本的57.98%。结果显示，接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）显著低于HR+/HER2-零乳腺癌患者（HR=1.19，95% CI：1.10-1.28，P<0.0001）。进一步的亚组分析表明，在HER2-患者中，无论他们接受的是一线治疗、后续治疗还是利博卡利布（Ribociclib）治疗，其预后均较差。OS分析显示两组之间没有统计学上的显著差异（HR=1.00，95% CI：0.93-1.07，P=0.93）。同样，ORR也没有显著差异。此外，无论HER2状态是否因治疗而改变，或者是否存在内脏转移，HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS也没有显著差异。总之，在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者中，HER2-状态与较短的PFS相关，但OS或ORR没有显著差异。然而，值得注意的是，这些研究大多是回顾性的和真实世界的研究，对混杂因素的调整有限，测试的统计功效可能不足。
引言
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准一线和二线治疗方法1, 2, 3。这种联合治疗方案也被用作早期HR+/HER2-高风险亚型的辅助治疗4, 5, 6。HR+/HER2-患者占HR+/HER2-乳腺癌患者的60.9-77.3%7, 8。CDK4/6抑制剂主要针对cyclin D1（CCND1）-CDK4/6-pRb通路的调节9，但HER2的表达会干扰这一通路10, 11。此外，CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合使用会阻断ER通路；当ER通路被阻断时，HER2通路可以通过旁路途径被激活11。这可能会进一步加剧HR+HER2-乳腺癌细胞中CCND1-CDK4/6-pRb通路的干扰。因此，理论上，与HR+/HER2-零相比，HR+/HER2-会显著影响CDK4/6抑制剂的疗效。
然而，关于HR+/HER2-对CDK4/6抑制剂疗效的影响，临床研究结果并不一致。一些研究表明，与HER2-零相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对HER2-的影响显著较弱12, 13。然而，PADA-1研究得出了相反的结论：结果显示，芳香化酶抑制剂（AI）与帕博卡利布（Palbociclib）联合使用对HER2-患者的疗效更好14。进一步的研究发现，2024年发表的关于HER2-表达和HER2-零状态患者的PFS和OS的两项荟萃分析的结论相互矛盾15, 16。因此，确定HER2-是否影响CDK4/6抑制剂的疗效至关重要。这些发现将揭示是否需要在基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的治疗策略中进一步分类HR+/HER2-亚型。
目前，关于HER2表达水平及其相关生物标志物对治疗结果的影响尚未达成一致结论，需要进一步验证。现有临床研究的样本量相对较小，随访期有限，这可能会影响结果的可靠性。本研究旨在扩大样本量，以彻底调查HER2表达水平（包括IHC1+与2+但FISH阴性）是否存在治疗效果差异，以及新的生物标志物（如ESR1突变、RB1缺失）是否与HER2-协同作用影响治疗结果。此外，基于最新文献的系统性整合和更新，本研究进一步探讨了低HER2表达对CDK4/6抑制剂在乳腺癌中疗效的潜在影响，并评估了其具体作用机制。
研究目的
本研究的主要目的是比较接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者和HR+/HER2-零乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。次要目的是比较这两组患者的总生存期（OS）。
文献检索
我们检索了PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）会议、欧洲肿瘤学会会议、圣安东尼奥乳腺癌研讨会等资料
受试者的基线特征
图1显示了研究选择过程。最初共检索到1251篇文章和5篇会议摘要；最终有18项研究被纳入荟萃分析（表1）。其中3项是前瞻性研究，其余为回顾性研究。共有8461名患者被纳入研究，其中3490名为HER2-乳腺癌患者，占样本的41.25%；4906名为HR2-零乳腺癌患者，占样本的57.98%。
讨论
我们之前的数据表明，HER2-乳腺癌患者的PFS较差，这一结果发表在2024年的ASCO年会上36。在这项更新的分析中，我们将文献检索时间延长至2025年5月5日，并纳入了总共8461名患者的临床数据。这项荟萃分析的主要目的是比较HR+/HER2低表达和HER2零表达乳腺癌患者之间的差异，以评估低HER2表达对CDK4/6抑制剂疗效的影响
作者贡献
研究设计：叶玲玲、何慧娟；数据分析：叶玲玲、戴雅婷、陈丽霞；数据解读：梁玉琪、宋雪、曹思颖；手稿撰写：叶玲玲、徐睿；手稿审阅：陈倩君。
支持信息
表S1. 文献检索（xlsx）
表S2. 各研究中HER2-的定义（xlsx）
表S3. 本荟萃分析中包含的16项研究的其他特征（xlsx）
表S4. HR+/HER2-乳腺癌患者和HR2-零乳腺癌患者的mPFS（xlsx）
表S5. HR+/HER2-乳腺癌患者的mOS（xlsx）
作者贡献声明
叶玲玲：撰写 – 原始草稿，研究调查，数据管理。戴艳：数据管理。陈柳山：数据管理。梁玉琪：方法学研究，数据管理。何家发：研究调查。陈申颖：方法学研究，正式分析。宋雪：数据可视化，方法学研究。徐睿：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。陈前军：撰写 – 审稿与编辑，资金筹集。
