晚期HER2（ERBB2）突变非小细胞肺癌的临床特征、治疗模式及预后：法国和德国多家医院的回顾性研究

《Clinical Therapeutics》：Real-World Characteristics, Treatment Patterns, and Outcomes in Advanced HER2 ( ERBB2)-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Study of Single Centers in France and Germany

HER2突变晚期非小细胞肺癌患者临床特征及治疗预后的回顾性研究显示，55例患者中位生存期14.2个月，一线治疗后者为16.5个月，PFS分别为5.1和4.0个月。治疗模式以化疗为主，免疫治疗在二线应用中占27.6%。研究指出标准疗法预后差，需新型靶向药物。

　　HER2基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的存在虽不常见，但对患者的预后影响却极为显著。这类突变约占NSCLC病例的3%至5%，且多与较差的临床结果相关。尽管HER2突变在肺癌中的研究已取得一定进展，但在实际临床实践中，对于HER2突变型NSCLC患者的治疗数据仍然有限。尤其是，在欧洲地区，HER2定向治疗在HER2突变型NSCLC中的应用相对滞后，直到2023年才获得批准。因此，本研究旨在通过分析来自法国Institut Curie和德国Thoraxklinik Heidelberg两家医疗机构的数据，探讨HER2突变型NSCLC患者在实际治疗中的特征、治疗模式及临床结果，以期为未来的治疗策略提供参考。

### 患者概况与临床特征

本研究共纳入55例HER2突变型NSCLC患者，其中Curie中心有17例，Heidelberg中心有38例。这些患者在2011年至2022年期间被确诊为晚期或转移性非鳞状NSCLC。研究显示，患者的中位年龄为66岁，年龄范围从22岁到90岁，女性占比高达63.6%，且约一半的患者没有吸烟史。此外，大多数患者的ECOG（东部肿瘤协作组）体能状态为0或1，表明整体健康状况相对较好。值得注意的是，患者在确诊时已存在转移的情况较为普遍，Curie中心和Heidelberg中心的脑转移发生率分别为29.4%和26.3%，而骨转移的比例也较高。然而，由于两家中心在转移部位的报告标准不一致，这些数据未能进行合并分析。

### 治疗模式与药物使用情况

在第一线治疗中，化疗是最常用的治疗方式，其中铂类化疗和非铂类化疗的联合使用占到了54.2%。在Curie和Heidelberg中心，第一线治疗方案主要包括卡铂联合培美曲塞，以及卡铂联合培美曲塞加帕博利珠单抗等免疫治疗药物。而在第二线和第三线治疗中，治疗方案变得更加多样化，包括免疫治疗、HER2定向治疗和其他类型的系统性抗肿瘤治疗。HER2定向治疗在第二线和第三线治疗中出现的比例分别为17.2%和26.3%，显示出在欧洲地区HER2定向治疗的使用率相对较低。这可能与HER2定向药物在欧洲尚未广泛获批有关。研究还提到，部分患者在第二线或第三线治疗中使用了T-DXd（trastuzumab deruxtecan），这是一种HER2定向治疗药物，尽管在研究期间仍处于试验阶段，但其显示出一定的临床价值。

### 临床结果分析

从整体来看，HER2突变型NSCLC患者的中位总生存期（OS）为14.2个月，从第一线治疗开始计算的中位OS为16.5个月。这些数据表明，尽管采用标准治疗方案，HER2突变型NSCLC患者的预后仍然不佳。此外，研究还发现，患者的中位无进展生存期（PFS）从第一线治疗开始为5.1个月，而从第二线治疗开始则为4.0个月。这些结果进一步强调了HER2突变型NSCLC患者对现有治疗方案的反应有限，尤其是在疾病进展后，治疗的选择变得更加复杂。

在治疗时间方面，从第一线治疗开始到第二线治疗的中位时间（TTNT）为9.4个月，而从第二线到第三线的中位时间则为6.3个月。此外，从第一线治疗开始到治疗结束或死亡的中位时间（TTD）为4.2个月，这表明患者的治疗周期相对较短，且治疗耐受性可能较差。值得注意的是，有6名患者在开始第一线治疗前就去世了，这可能影响了OS的计算结果，也反映出HER2突变型NSCLC患者在未接受治疗时的生存状况可能更为严峻。

### 研究意义与未来方向

研究结果揭示了HER2突变型NSCLC患者在实际治疗中的困境。尽管HER2突变被认可为一种可靶向的基因变异，但在欧洲，HER2定向治疗的使用仍然有限。因此，这项研究强调了在临床实践中加强HER2基因检测的重要性，以确保患者能够及时获得适合的治疗方案。同时，研究也指出，HER2定向治疗在晚期HER2突变型NSCLC中的应用仍需进一步探索，特别是在一线治疗中。目前，一些临床试验正在评估HER2定向药物在一线和二线治疗中的疗效，如PYRAMID-1试验评估了吡罗替尼与多西他赛在HER2突变型NSCLC患者中的效果，而其他试验则在评估其他HER2定向药物的疗效。

### 潜在局限性与未来展望

本研究存在一定的局限性。首先，由于两家中心的数据收集方式和研究时间存在差异，治疗模式和临床结果可能更多地反映了Heidelberg中心的情况。其次，研究样本量较小，特别是在第二线和第三线治疗中，这可能影响对治疗效果的准确评估。此外，数据收集过程中也存在不一致，例如转移部位的报告方式和共存基因突变的检测情况。然而，这些不一致在回顾性研究中是常见的，且无法完全避免。

综上所述，HER2突变型NSCLC患者在临床实践中面临较大的挑战，现有治疗方案的疗效有限，且缺乏有效的HER2定向治疗选择。因此，进一步的研究和临床试验对于改善这一患者群体的预后至关重要。同时，提高HER2基因检测的普及率，有助于更早识别和治疗这类患者，从而提高整体生存率。未来，随着HER2定向治疗药物的不断发展和审批，HER2突变型NSCLC患者的治疗前景有望得到改善。