综述：药用大麻素使用与精神病和自杀风险

《Current Opinion in Toxicology》：Medicinal cannabinoid use and the risk of developing psychoses and suicidality

本综述系统分析了药用大麻素（如Δ?-THC、CBD、dronabinol、nabilone、nabiximols）相关的神经精神不良事件风险。作者结合临床研究（RCT）和药物警戒数据（FAERS、EudraVigilance），深入探讨了大麻素通过CB1受体介导的多巴胺、GABA、谷氨酸等神经递质失调，进而诱发精神病和自杀倾向的潜在机制，为临床安全用药提供了重要参考。

　　

引言

大麻素是一组多样化的物质（包括内源性、植物源性和合成性），主要作用于内源性大麻素系统，这是一个复杂的细胞信号网络。虽然已有充分证据表明，定期使用大麻会增加患多种疾病的风险，包括精神障碍，但内源性大麻素系统的多重靶点和广泛的生物学功能使其成为一个有前景的治疗靶点。基于植物和合成大麻素的产品已在常规治疗无效的一系列医疗状况中获得监管批准。例如，Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）的合成类似物dronabinol和nabilone（分别以Marinol?和Cesamet?销售）已在临床上用于治疗化疗引起的难治性恶心和呕吐，或作为辅助镇痛剂缓解慢性疼痛。同样，一种基于大麻二酚（CBD）的药物Epidiolex?已被报道可减少患有Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征的儿童（>2岁）在使用其他抗癫痫药物时的癫痫发作频率。此外，Δ⁹-THC和CBD以1:1比例组合的药物nabiximols（以Sativex?销售）已在多个国家获批用于治疗对其它抗痉挛药物反应不足的多发性硬化症患者的中度至重度痉挛。

近年来，关于大麻使用政策的辩论愈演愈烈，多个司法管辖区（如德国、卢森堡、马耳他、荷兰、瑞士、葡萄牙）对大麻医疗用途的放开导致大麻素产品的医疗和超说明书治疗使用增加。然而，来自临床和药物警戒数据的新证据表明，药用大麻素的使用，特别是高THC配方，可能引起神经精神不良事件，即精神病和自杀倾向，尤其是在脆弱人群中，包括有个人或家族精神病史的个体。本文综述了近期关于药用大麻素产品相关神经精神障碍（包括精神病和自杀意念）风险的临床和药物警戒数据，并讨论了这些不良事件背后可能的神经生物学机制。

内源性大麻素系统在神经精神障碍中的作用

精神病性障碍

近期一项讨论来自动物模型和纵向人类神经影像学转化研究的综述发现，有证据表明在青春期频繁使用大麻，特别是高效力Δ⁹-THC，会破坏大脑发育和行为，增加出现精神病、焦虑和抑郁等心理健康问题的风险。此外，一项对13项研究（超过13,500名参与者）的荟萃分析发现，强有力的证据表明，与安慰剂或非使用者相比，大麻产品，尤其是高Δ⁹-THC产品，在实验和观察性研究中都会增加偏执症状的风险和严重程度。有趣的是，这些效应在男性中似乎更为明显。

大麻素相关的精神病症状似乎主要通过这些物质与CB1受体的相互作用发生。该受体在大脑中广泛分布，与多巴胺、GABA和谷氨酸信号相互作用，被认为有助于精神病的发展，尽管确切机制尚不清楚。大麻素诱导的多巴胺合成/代谢、释放和再摄取的增加已被强调为精神病的风险因素。一项涉及61名参与者的纵向观察性队列研究显示，患有大麻使用障碍的参与者在黑质/腹侧被盖区（SN/VTA）表现出升高的多巴胺功能，这通常与精神病症状相关。还有报道称大麻素会促进多巴胺能神经元D2受体的神经化学和功能改变（表达、可用性或敏感性）。特别是，慢性Δ⁹-THC给药已被证明会增加成年猴子纹状体中表达D1-D2异源体的神经元数量，这一事件先前与精神病性障碍相关。此外，在体外THC暴露后或在终生大麻使用者中，已报道了与多巴胺分解（例如，编码儿茶酚-O-甲基转移酶的comt基因）或突触后功能（例如，ncam1，cadm2）相关的基因表达改变。也有临床和临床前证据表明，大麻素触发的精神病症状受GABA能系统，即GABA_A受体的调节。值得注意的是，大麻素介导的GABA释放似乎伴随着多巴胺和谷氨酸细胞外水平的紊乱，特别是失调皮层下多巴胺能信号，这通常与青春期Δ⁹-THC暴露后出现的精神病症状相关。然而，这些神经递质系统与精神病发展之间相互作用的确切性质仍不完全清楚。

大麻素与谷氨酸能系统的相互作用可能阻止N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（NMDAR）的过度活跃，否则可能导致神经退行性或精神病性障碍。然而，CB1激活介导的突触前谷氨酸释放的不合时宜或不适当的减少，或对突触后NMDAR相关信号通路的抑制，可能导致NMDAR功能减退，这常见于精神病。

大麻素对血清素能系统的调节也被提出可能导致精神病。在与记忆损伤相关的大脑区域中，CB1和5-HT_2A受体异源体的表达和功能活性已被认为介导Δ⁹-THC的致幻觉和精神病相关效应。CB1激活介导的神经递质信号在大麻素相关精神病症状中的破坏总结于图1（左图）。

与Δ⁹-THC不同，CBD似乎对精神病风险具有保护作用，临床前和临床证据表明，CBD可以在对精神病关键的大脑区域（例如纹状体、海马体、杏仁核）减弱Δ⁹-THC的精神病样和致焦虑作用。此外，CBD可以提高内源性大麻素anandamide的水平，而anandamide与精神病症状呈负相关。然而，最近的证据对这一保护作用提出了挑战。一项2025年针对患有精神分裂症和共病大麻使用障碍患者进行的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验发现，预先使用CBD（1000毫克）并未减弱，甚至可能加剧了吸入大麻引起的急性精神病和认知效应。这些发现表明，CBD对THC诱发精神病调节作用可能取决于个体脆弱性因素和具体的临床背景。

自杀倾向

近期一项关于大麻使用与情绪障碍的78项横断面和纵向研究的系统回顾和荟萃分析表明，大麻使用与普通人群中抑郁和躁狂症状增加存在显著关联，同时患重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）的风险升高。此外，一项对25项系统评价的伞式评价发现，娱乐性大麻使用与自杀风险增加存在普遍关联，尤其是在青少年和早期开始使用的人群中。值得注意的是，证据质量参差不齐，且基于CBD的产品似乎不会增加自杀风险。

大麻素调节与自杀意念和行为相关的多种分子通路（情绪处理、应激适应和冲动控制），通常以CB1依赖的方式进行。例如，在一项横断面试点研究中，发现自杀未遂者（n = 30）的血清中内源性大麻素anandamide（AEA）和N-棕榈酰乙醇酰胺（PEA）的水平高于精神病对照组（n = 12），支持了内源性大麻素在自杀行为病理生理学中的作用。此外，尸检研究显示，与正常对照组相比，抑郁自杀者背外侧前额叶皮层中的CB1和CB1介导的G蛋白激活更高。在临床前研究中，Rodríguez-Arias等人观察到，与野生型动物相比，删除编码CB1（cnr1）或CB2（cnr2）的基因会在社会互动和居住入侵者范式中诱导雄性小鼠的攻击行为。

值得注意的是，CB1激活的失调会破坏对情绪和冲动控制关键的大脑区域中关键神经递质的释放（例如，增加突触谷氨酸并减少GABA能抑制），导致神经化学亢进环境，其特征是谷氨酸/谷氨酰胺比率升高，这是与自杀行为密切相关的标志物。外源性大麻素可能通过影响神经可塑性和应激适应机制进一步增加自杀风险，因为慢性或高剂量大麻素暴露会损害突触重塑并减少神经营养因子（如脑源性神经营养因子BDNF）的表达，这些因子对于应激抵抗力和情绪调节至关重要。内源性大麻素信号改变也与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节有关，大麻素诱导的该轴失调可导致皮质醇分泌谱异常、应激敏感性增强和反馈调节受损，这些因素与抑郁、焦虑和自杀倾向密切相关。此外，内源性大麻素系统与血清素能和多巴胺能神经传递的相互作用可能加剧情绪不稳定、冲动性并增加对压力的脆弱性，从而增加自杀风险。CB1激活介导的导致大麻素相关自杀倾向结局的机制总结于图1（右图）。

在此背景下，尽管CBD因其抗焦虑、抗精神病和神经保护特性而被广泛研究，但其在高自杀风险人群中的作用仍未得到充分探索。虽然重复的研究结果支持CBD在与自杀密切相关的疾病（如精神病、焦虑症和物质使用障碍）中具有治疗潜力，但明显缺乏专门研究其对自杀意念和行为影响的临床试验。此外，尽管Epidiolex?的FDA处方信息中包含自杀风险警告，但这些似乎是预防性的，源于适用于所有抗癫痫药物的类别警告，而非CBD特定的安全问题。然而，在涉及难治性癫痫患者（例如Lennox-Gastaut和Dravet综合征）的临床试验中，有报道称在Epidiolex?给药后出现了个别治疗中出现的自杀意念或行为病例。潜在机制尚不清楚，但可能涉及血清素能和/或内源性大麻素系统的失调。然而，此类不良结局也可能反映了混杂因素，包括多药治疗或基础疾病的神经精神复杂性。

重要的是，系统评估自杀倾向作为CBD潜在不良影响的研究数量有限，且大多数没有详细报告自杀事件。因此，对CBD在自杀倾向中的保护性或中性作用的解释应谨慎，需要通过针对高危人群的严格设计的临床试验进行进一步研究。

药用大麻素使用的药物警戒数据分析

关于药用大麻素对精神病或自杀等精神障碍潜在影响的研究很少。然而，FDA不良事件报告系统（FAERS）和欧洲药品管理局（EMA）的EudraVigilance数据库持续记录了与药用大麻素使用相关的的不良事件（AEs）报告。因此，我们搜索了FAERS公共仪表板，时间范围为1990年1月1日至2025年6月30日，针对每种大麻素的通用名（即cannabidiol, dronabinol, nabilone, nabiximols, rimonabant）。检索到的数据也包括其专有品牌（如适用），例如dronabinol的Marinol?和Syndros?，nabilone的Cesamet?，nabiximols的Sativex?，CBD的Epidiolex?，以及rimonabant的Acomplia?。在系统器官分类（SOC）“精神障碍”（SOC代码：10037175）内，我们匹配了监管活动医学词典（MedDRA）中针对每种药物的术语，即：精神病相关AEs为“Psychotic Disorder”, “Psychotic Symptom”, “Psychotic Behavior”, 和 “Acute Psychosis”；自杀倾向相关AEs为“Suicidal ideation”, “Suicidal Behavior”, “Suicidal Attempt”, 和 “Completed Suicide”。此工作流程示意图见图2。

然后使用频率主义方法进行不成比例性分析，包括比例报告比（PRR，某种药物特定AE报告比例与所有其他药物之比）、相对报告比（RRR，观察到的与药物相关的AE与预期AE的比率，假设两者无关联）和报告比值比（ROR，某种药物特定AE的报告几率与所有其他药物之比）。每种统计方法均计算95%置信区间（CI）。

药物与AE关联的可能性遵循以下标准：AE数量≥3，Yates校正后的卡方检验≥4，且PRR≥2，ROR的95% CI下限>1，RRR>2，RRR的95% CI下限>1。详细的统计分析见补充信息。

表1和表2总结了1990年1月1日至2025年6月30日期间向FAERS报告的涉及药用大麻素的精神病相关AEs。在研究期间，FAERS共观察到30,171,668例任何类型的AEs，其中36,486例（0.12%）和235,865例（0.78%）分别被归类为“精神病相关AEs”或“自杀倾向相关AEs”。

如表1（“精神病相关AEs”）所示，只有CBD未达到不成比例性标准，表明其他大麻素（尤其是dronabinol、nabilone和nabiximols）的精神病相关不良事件报告比例过高。这部分与之前的临床发现一致。例如，最近一项对涉及使用CBD治疗的Dravet和Lennox-Gastaut综合征患者的随机对照试验的回顾显示，最常报告的不良事件通常是轻微的（例如，嗜睡、食欲下降、转氨酶升高、皮疹、腹泻、失眠/睡眠障碍、易怒/激动），并且通常与丙戊酸（肝酶升高）或氯巴占（感染）联合用药相关。一项对12项试验（n = 803名参与者）数据的荟萃分析得出结论，与安慰剂相比，CBD因不良事件而停药的可能性更高，尽管这些AE大多与肝酶衰竭相关。值得注意的是，这些研究中未描述精神障碍。

同样，最近一项使用FAERS数据（2018-2023年）对Epidiolex?相关AEs的分析发现，真实世界的AEs与Epidiolex药品说明书中的描述一致，未报告严重的精神病AEs。

一项分析大麻素对精神障碍治疗潜力的83项研究（40项随机对照试验，n = 3067）的系统回顾/荟萃分析观察到，在单一研究中，药物THC（含或不含CBD）加重了精神病的阴性症状。在一项评估获准使用医用大麻的患者发生精神病性障碍风险的前瞻性队列研究中，作者比较了54,006名大麻患者与161,265名对照者（来自安大略省大麻诊所，数据获取时间为2014年至2019年），观察到与大麻治疗组相比，对照组的 psychosis 发病率更高[分别为3.00/1000人年（2.72-3.32）对比1.88/1000人年（1.75–2.03）]。值得注意的是，在研究期间有大麻相关诊断代码或有精神病性障碍史的参与者被排除在外。

值得注意的是，虽然对于CBD以外的大麻素，不成比例性统计数据在数字上可能显得很强，但报告的病例数少（例如，rimonabant勉强达到统计资格标准）可能导致比率高估和置信区间宽泛，表明不确定性并降低可靠性。同样有趣的是，当大麻素被选为AE的主要嫌疑药物时，病例数显著减少，这表明观察到的一些AE可能由合并用药引起。

自杀倾向相关AEs的不成比例性分析（表2）揭示了药用大麻素之间的显著差异。Nabiximols和Cannabis sativa表现出最高的信号强度，PRR分别为10.31（95% CI：5.31, 20.05）和14.00（95% CI：13.26, 14.78），卡方值分别为67.81和14182.92，这表明与自杀倾向相关AEs存在强关联。Dronabinol和nabilone也显示出不成比例的高频率的自杀倾向相关AEs，尽管程度似乎低于nabiximols和Cannabis sativa。

CBD和rimonabant未达到统计学显著性。然而，rimonabant仅报告了一例病例，不符合进行适当统计分析的标准。有趣的是，虽然CBD在大多数病例（57%）中是自杀倾向相关AEs的主要嫌疑药物，但dronabinol和大麻仅在3.7%和0.17%的病例中是主要嫌疑药物，这表明在这些病例中，其他药物的存在可能是导致AEs的原因。

最近一项关于大麻和大麻素使用后自杀风险的伞式评价确定了（娱乐性）长期大量使用大麻与加重的自杀行为之间存在正相关，而CBD的治疗性使用通常被认为是安全的。有趣的是，一项基于FAERS的药物警戒研究分析了25种抗癫痫药物，包括CBD，发现CBD使用的自杀相关结局的报告比值比（ROR）无统计学显著性，表明CBD没有增加自杀意念风险的证据（ROR < 1）。

同样重要的是要注意，对单一药物警戒数据库的分析可能会低估发现。例如，rimonabant是一种选择性CB1拮抗剂（品牌名Acomplia?），曾获FDA批准用于治疗肥胖和其他代谢性疾病，如II型糖尿病和血脂异常，但由于自杀意念报告增加，于2008年从临床试验中撤回。虽然这似乎与FAERS数据（表2）形成对比，后者检索到rimonabant仅有一例自杀相关AEs，但查询EMA的EudraVigilance数据库检索到219份报告，包括自杀意念（192）、自杀未遂（20）和完成自杀（2）。

结论与未来挑战

新出现的临床和药物警戒数据引起了人们对药用大麻素使用相关神经精神风险的担忧，特别是在精神病和自杀意念方面。尽管评估这些药物的随机对照试验经常报告此类效应不常见，但药物警戒数据（FAERS, EudraVigilance）表明，与其他药物类别相比，与精神病和自杀倾向相关的报告比例过高。

监管机构已采取措施承认和监测这些风险。欧洲药品管理局在THC、nabilone和Epidiolex?的产品标签中包含了关于潜在精神病效应的警告。美国FDA同样在Epidiolex?的标签中发布了关于精神病不良效应的警告，强调监测情绪和行为变化的重要性，尤其是在儿童和青少年人群中。

用于治疗的大麻素可以通过CB1受体介导的效应和更广泛的神经化学干扰，扰乱大脑中精细平衡的神经递质和应激反应通路网络。这可能为适应不良的情绪处理、冲动性和对生活压力源的抵抗力下降创造条件，从而增加出现精神病症状、自杀意念和行为风险，尤其是在易感个体或暴露于高剂量或持续剂量的个体中。考虑到大麻素可能作用于不同的受体，仅基于药物警戒数据不可能在特定的作用机制与其促进精神病或自杀性AEs的潜力之间建立明确的关联。有趣的是，大麻素受体激动剂（单独使用或如nabiximols或Cannabis sativa中的混合物）似乎比像CBD这样的负性变构调节剂更易引发此类AEs。这表明大麻素受体激活很可能至少部分地是此类AEs发生的基础。因此，临床医生必须特别关注有精神病或自杀倾向病史的个体，并密切监测患者是否出现新的精神病症状/自杀行为。

更多大规模和纵向研究，以及持续的上市后监测和药物警戒分析，对于更好地了解个体风险因素和开发更安全的大麻素治疗方法变得至关重要。