抑郁症的遗传易感性与心血管代谢疾病的风险：21项孟德尔随机化研究的系统回顾和荟萃分析

《eClinicalMedicine》：Genetic susceptibility to depression and risk of cardiometabolic diseases: a systematic review and meta-analysis of 21 Mendelian randomisation studies

抑郁症的遗传易感性通过孟德尔随机化（MR）研究发现与冠心病（OR=1.12）、心肌梗死（OR=1.13）和甘油三酯升高（OR=1.10）存在独立关联，但与糖尿病、高/低密度脂蛋白无显著关联。异质性分析显示欧洲人群数据更稳定，但发表偏倚可能夸大效应。研究强调基因层面抑郁症与心血管代谢疾病的因果链，为早期干预提供遗传学依据。

　　抑郁症与心血管代谢疾病之间的关系长期以来受到广泛关注。尽管观察性研究反复表明两者存在双向关联，但这种关联是否具有因果性仍然存在争议。传统的观察性研究容易受到未测量的混杂因素和反向因果偏倚的影响，而孟德尔随机化（Mendelian randomisation, MR）作为一种利用遗传变异推断因果关系的方法，为研究这一问题提供了新的视角。通过系统回顾和荟萃分析MR研究，本文旨在探讨抑郁症的遗传易感性与心血管代谢疾病之间的双向关系，以期更准确地理解这种关联的遗传基础。

研究方法采用系统回顾和荟萃分析，筛选了2024年6月前以及2025年4月23日更新的文献数据库，包括MEDLINE、EMBASE、PsycINFO、CINAHL、Scopus、Web of Science和Cochrane Library。研究者主要关注心血管疾病和代谢疾病，对纳入的MR研究进行分类，依据人口祖先、研究设计和结果定义进行分组。研究者还使用了定制的风险偏倚评估工具，从五个方面评估研究质量，并利用I2和τ2统计量评估异质性，同时通过轮廓增强的漏斗图检测发表偏倚。研究结果表明，抑郁症的遗传易感性与冠状动脉疾病、心肌梗死和甘油三酯升高之间存在显著的正向关联，但与糖尿病、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）的关联不显著。异质性分析显示，部分研究对结果的影响较大，提示需谨慎解释这些发现。

研究结果揭示了抑郁症与心血管代谢疾病之间潜在的遗传联系。具体而言，遗传易感性更高的个体更可能发展为冠状动脉疾病、心肌梗死和甘油三酯水平升高。这些发现支持了抑郁症可能在某些心血管代谢疾病的发展中扮演直接角色的假设，这可能与炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调等生理机制有关。然而，研究也指出，抑郁症与糖尿病、HDL和LDL之间的关联并未达到统计学显著性，提示遗传因素在这些疾病之间的关系可能更为复杂。

研究还探讨了心血管代谢疾病作为暴露因素对抑郁症的影响。结果显示，较高的BMI遗传易感性与抑郁症之间存在较弱的关联，而其他心血管代谢指标如糖尿病、高血压和血脂异常则未发现显著关联。这些结果可能受到多种因素的影响，包括种族差异、研究设计和结果定义的不一致。此外，异质性分析表明，某些研究对结果的影响较大，提示在解释这些发现时需要更加谨慎。

研究发现，尽管MR方法在减少传统观察性研究中的偏倚方面具有优势，但其结果仍可能受到研究质量、样本重叠和种族差异等因素的影响。例如，部分研究由于样本重叠或数据定义不一致，被排除在荟萃分析之外。此外，研究中发现的异质性表明，不同人群和不同研究方法可能导致不同的结果，因此未来的研究需要更加关注种族和文化多样性，以确保遗传变异和关联的全面性。

在讨论部分，研究者指出，尽管MR分析提供了更可靠的因果推断，但其效应大小相对较小，可能在临床实践中具有有限的相关性。然而，这些效应大小仅反映了遗传因素对结果的影响，而非环境或间接健康行为的影响。因此，这些结果可能提示，针对遗传易感性较高的个体进行心血管代谢疾病的预防措施，可能有助于降低相关疾病的风险。同时，研究者也强调，由于MR分析依赖于特定的假设，其结果应谨慎解释，并与其他研究方法如随机对照试验相结合，以获得更全面的因果证据。

研究的局限性在于，其主要基于欧洲人群的数据，这可能限制结果的普遍适用性。此外，由于MR研究通常依赖于基因组关联研究（GWAS）数据，这些数据往往缺乏关于疾病发病时间的信息，因此难以全面评估时间相关性。未来的研究应更加关注不同种族和文化背景下的遗传变异，以提高研究的代表性和准确性。

总之，该研究为理解抑郁症与心血管代谢疾病之间的遗传联系提供了重要证据，但同时也指出了需要进一步研究的方向。未来的研究应更加关注不同人群、不同研究设计和不同结果定义，以减少异质性并提高结果的可靠性。此外，研究者建议将MR分析与其他研究方法相结合，以更全面地评估这些疾病的因果关系和潜在的干预策略。