香港慢性肾脏病患者使用促红细胞生成素类药物的持续时间、剂量及反应性，以及发生骨质疏松性骨折的风险：一项嵌套病例对照研究

《eClinicalMedicine》：Duration, dose, and responsiveness to erythropoiesis-stimulating agents and risk of osteoporotic fracture among patients with chronic kidney disease in Hong Kong: a nested case–control study

本研究通过香港电子健康记录数据库，开展巢式病例对照研究，评估慢性肾脏病（CKD）患者使用促红细胞生成素（ESA）治疗与骨折风险的关系。结果显示，ESA治疗持续时间每增加1年，总体骨折风险比（OR 1.31，95%CI 1.23-1.39）和髋部骨折风险比（OR 1.28，95%CI 1.18-1.39）显著升高，而累计剂量无独立关联。ESA应答者（血红蛋白2个月内提升≥1g/dL）骨折风险亦显著高于非应答者（OR 1.36，95%CI 1.14-1.63）。分层分析表明，非透析及腹膜透析患者中ESA治疗持续时间与骨折风险关联更显著，而血液透析患者未达统计学差异。调整基线血红蛋白水平、排除高钙血症患者及多敏感性分析后结果仍一致。该研究提示需优化CKD患者贫血管理方案，平衡治疗效益与骨折风险。

　　在慢性肾病（CKD）患者中，贫血是一种常见并发症，通常通过促红细胞生成素刺激剂（ESAs）进行治疗。然而，ESAs的使用与骨质疏松性骨折之间的关系尚未完全明确。本研究旨在探讨ESAs使用对CKD患者骨折风险的影响，特别关注治疗持续时间、剂量以及对治疗的反应情况。

### 背景与意义

贫血与CKD密切相关，不仅增加了肾功能和心血管事件的不良后果，还与住院率和死亡率的升高有关。促红细胞生成素是一种由肾脏分泌的激素，主要调节红细胞的生成。在动物实验中，外源性促红细胞生成素可能促进骨质流失，但其在人类中的作用尚不明确。因此，本研究的目标是通过分析ESAs的使用与骨折风险之间的关系，为CKD患者的贫血治疗提供更全面的参考。

### 方法与设计

本研究采用嵌套病例对照设计，利用香港医院管理局（HA）管理的电子健康记录（EHR）数据库，涵盖2005年至2017年间首次诊断为CKD并接受ESAs治疗的患者。CKD的定义为至少两次连续的估算肾小球滤过率（eGFR）低于60 mL/min/1.73 m2，间隔至少90天。研究对象包括接受透析（腹膜透析和血液透析）以及未接受透析的患者。骨折病例与最多10个无骨折的对照组进行匹配，匹配依据年龄、性别和骨折年份。

骨折病例被定义为包括总体骨折和特定类型的骨折（脊柱、肱骨、腕骨和髋骨骨折），使用国际疾病分类第九版临床修订版（ICD-9-CM）代码进行识别。主要的暴露变量包括ESAs治疗的持续时间（以年为单位计算）、累积定义每日剂量（DDD）以及对治疗的反应性。反应性定义为在ESAs治疗开始后的2个月内，血红蛋白浓度增加≥1 g/dL。使用条件逻辑回归模型，评估治疗持续时间与骨折风险之间的关系，并调整时间自CKD诊断以来、合并症、骨折相关药物、虚弱状态、CKD相关手术及实验室值等因素。

### 研究发现

研究共纳入959例骨折病例和9262例对照组。其中，髋部骨折病例最多（622例），其次是腕骨（164例）、肱骨（154例）和脊柱骨折（80例）。骨折患者在接受ESAs治疗的持续时间（平均2.1年）和累积DDD（平均14,559.8）方面均高于其匹配的对照组（平均1.4年和9610.3）。研究发现，ESAs治疗的持续时间与总体骨折（OR每增加一年为1.31；95% CI 1.23–1.39）和髋部骨折（OR每增加一年为1.28；95% CI 1.18–1.39）的风险增加存在独立关联，而累积剂量与骨折风险之间没有显著关联。

进一步分析显示，对ESAs有反应的患者（血红蛋白浓度在治疗开始后2个月内增加≥1 g/dL）相比无反应者，骨折风险显著增加（OR为1.36；95% CI 1.14–1.63）。研究还发现，随着治疗持续时间的延长，骨折风险呈剂量反应关系，即治疗时间越长，骨折风险越高。这些结果在多种敏感性分析中保持一致，包括排除可能的高钙血症（SHPT）患者，以及调整血红蛋白、钙和磷的平均值和个体变异情况。

此外，研究还发现，ESAs治疗持续时间与骨折风险之间的关系在不同透析状态的患者中表现不同。非透析和腹膜透析患者中，治疗持续时间与总体骨折和髋部骨折风险显著相关，而在血液透析患者中，该关系则不显著。这可能与样本量较小或存在竞争风险有关，因此在血液透析患者中观察到的无显著结果应谨慎解释。

### 结果分析与讨论

研究结果表明，ESAs治疗的持续时间与骨折风险之间的关系比剂量更为显著。这一发现与之前美国队列研究的结果存在差异，后者报告了促红细胞生成素剂量与骨折风险之间的关联。本研究中，骨折风险的增加似乎更多与ESAs的长期使用有关，而不是短期内的高剂量。这可能是因为长期的促红细胞生成素受体信号传导对骨代谢产生了更显著的影响，而不是短期的剂量高峰。

此外，研究还发现，对ESAs有反应的患者骨折风险更高。这一现象看似矛盾，因为通常认为无反应者是高龄、低BMI、铁缺乏、炎症水平高、营养状况差和死亡率高的患者。然而，本研究的发现表明，ESAs的反应性可能通过其生物学作用直接或间接地影响骨折风险。例如，高剂量外源性促红细胞生成素不仅促进红细胞生成，还可能促进破骨细胞的形成，从而导致骨质流失。

研究还指出，尽管进行了广泛的调整，但可能存在未测量的混杂因素，如骨特异性碱性磷酸酶、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟基维生素D和血清白蛋白水平等。这些因素在实际临床中可能对骨代谢有重要影响，但因未在数据库中常规测量，因此未被纳入主要分析模型。此外，本研究的样本主要由华人组成，可能限制其在其他种族人群中的普适性。

### 潜在机制与生物学解释

促红细胞生成素对骨代谢的影响具有复杂性。一方面，提高血红蛋白水平可能有助于改善骨矿物质密度（BMD）；另一方面，促红细胞生成素受体介导的机制可能导致骨质流失。动物实验表明，促红细胞生成素信号传导可能促进破骨细胞的分化和骨吸收，同时抑制成骨细胞的形成。这些生物学机制可能解释了为何ESAs的长期使用与骨折风险增加有关。

### 临床意义与建议

本研究的发现强调了在CKD患者中优化贫血治疗的重要性。ESAs通常需要长期使用，因此临床医生在制定治疗方案时应权衡其对贫血的益处与骨折等潜在风险。目前，KDIGO指南建议铁剂作为CKD相关贫血的一线治疗，并且最近的更新进一步强调了其关键作用。此外，HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF–PHI）作为一种新的治疗选择，通过稳定HIF并以可调节的方式增强内源性促红细胞生成素的产生，可能在治疗CKD相关贫血方面提供更安全的替代方案。

尽管HIF–PHI的使用与骨折风险之间的关系尚未明确，但本研究的结果表明，ESAs的使用应更加谨慎。未来需要更多的临床试验和真实世界研究，以评估HIF–PHI或短期高剂量ESAs治疗对骨代谢的影响，从而找到更安全有效的治疗策略。

### 研究的局限性与未来方向

本研究作为一项观察性嵌套病例对照研究，无法直接推断因果关系。此外，ESAs的反应性定义为治疗开始后2个月内血红蛋白增加≥1 g/dL，这与KDIGO指南建议的4周标准有所不同，可能影响结果的准确性。尽管如此，研究者认为这种定义偏差更可能使结果偏向于无显著关联，而不是实际的骨折风险增加。

研究还指出，由于未测量体重或BMI，可能无法准确评估ESAs剂量与骨代谢之间的关系。未来研究需要考虑这些因素。此外，脊柱骨折的报告和分类可能存在偏差，因此研究者在敏感性分析中排除了脊柱骨折，结果依然保持一致，这表明脊柱骨折的低发生率可能影响其在总体骨折中的表现，而不是骨代谢的部位特异性。

### 结论

本研究发现，ESAs的治疗持续时间与对治疗的反应性是CKD患者骨折风险增加的独立因素，而剂量本身则未显示出显著关联。这些结果强调了在制定CKD患者的贫血治疗方案时，应更加关注治疗的长期影响，并在治疗过程中权衡其对骨折等潜在不良反应的控制。未来需要进一步的研究来优化这些治疗方案，以确保在提高血红蛋白水平的同时，最大程度地减少骨折风险。