多巴胺能药物治疗抑郁症快感缺失的活系统评价与网络Meta分析：来自人类与动物研究的证据

《eBioMedicine》：Pro-dopaminergic pharmacological interventions for anhedonia in depression: a living systematic review and network meta-analysis of human and animal studies

本研究针对多巴胺能药物是否能有效改善抑郁症（MDD）核心症状——快感缺乏（anhedonia）这一临床难题，开展了首个整合人类随机对照试验（RCTs）与动物模型研究的活系统评价与网络Meta分析。研究发现，促多巴胺能药物（主要为安非他酮）对改善人类快感缺失症状仅有轻微效果（SMD -0.24），且证据等级为低至中度；有趣的是，一些非多巴胺能抗抑郁药（如度洛西汀、帕罗西汀）显示出更强的效果。动物研究（蔗糖偏好测试，SPT）则证实了促多巴胺能干预的有效性（SMD 1.34）。研究通过三角验证法整合多源证据，强调了快感缺失机制的复杂性，并指出未来研究需关注奖励学习等行为学任务，为开发更精准的治疗策略提供了重要方向。

　　

在抑郁症的众多症状中，快感缺失（Anhedonia）是一种尤为棘手的存在。它并非简单的“不开心”，而是指个体体验快乐的能力显著下降，对以往热衷的活动也兴趣索然。作为抑郁症的两个核心诊断症状之一，快感缺失与较差的治疗反应、低生活质量和受损的社会功能密切相关。尽管大脑中的奖赏系统，特别是涉及多巴胺（Dopamine）信号的中脑边缘通路，被认为是快感体验的神经基础，并且临床上常使用具有促多巴胺能作用的药物（如安非他酮）来尝试改善此类症状，但这些干预措施的确切效果如何？其作用机制是否特异性地针对快感缺失，还是仅仅作为整体抗抑郁效果的一部分？这些问题在科学界和临床实践中仍存在争议，缺乏全面、高证据等级的总结。

为了回答这些关键问题，由牛津大学Andrea Cipriani教授领衔，联合包括基础科研人员、临床专家以及有生活经历者（Lived Experience Experts）在内的国际多学科团队，开展了一项开创性的研究。他们首次将“活系统评价”（Living Systematic Review）的方法应用于该领域，并同时整合了人类临床试验和动物实验的证据，进行了一项网络Meta分析（Network Meta-Analysis）。这项研究是GALENOS（全球焦虑、抑郁与精神病活证据联盟）项目的一部分，旨在通过持续更新的方式，为临床决策提供最前沿、最可靠的证据。该研究成果发表在医学期刊《eBioMedicine》上。

为了系统评估促多巴胺能干预措施对抑郁症快感缺失的效果，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，他们进行了广泛的文献检索，覆盖了多个电子数据库和临床试验注册平台，检索截止至2024年6月9日。其次，对于符合条件的人类随机对照试验（RCTs）和动物实验，研究团队使用标准化工具（如RoB 2.0和SYRCLE工具）独立评估其偏倚风险。在数据分析方面，他们对人类研究和动物研究分别进行了配对Meta分析，计算标准化均数差（SMD）等效应量。尤为重要的是，他们利用已有的个体患者数据（IPD）进行了网络Meta分析，比较了不同作用机制的抗抑郁药对快感缺失症状（如MADRS量表第8项）的效果。最后，研究创新性地采用了“三角验证法”（Triangulation），组织包括基础研究者、临床医生和有生活经历者在内的国际专家小组，共同解读来自人类和动物模型的不同来源的证据，以推断促多巴胺能干预措施的作用机制，并就未来研究方向达成共识。

人类研究结果

研究人员从初始检索到的24,381条记录中，最终纳入了63项符合条件的人类RCTs，涉及10,645名患者。然而，在主要结局指标——使用特定量表评估的快感缺失症状严重程度——上，仅有6项研究（共2076名参与者）提供了可用数据，其中5项评估了安非他酮，1项评估了阿米替法汀。分析结果显示，与安慰剂相比，促多巴胺能干预措施与快感缺失症状的轻微减轻相关（SMD -0.24, 95% CI -0.46至-0.03）。单独分析安非他酮的效果也显示出相似的幅度（SMD -0.22）。值得注意的是，证据的确定性被评为低至中度。令人遗憾的是，本研究未能找到关于促多巴胺能干预对奖励/强化过程（如概率奖励任务）影响的人类研究数据。

与其他网络Meta分析的比较

为了在更广阔的背景下理解上述发现，研究人员利用已有的个体患者数据进行了网络Meta分析，比较了多种抗抑郁药与安慰剂对MADRS量表第8项（反映“无能感”）的效果。在这个包含34项研究、14,054名参与者的大型分析中，安非他酮的效果（SMD -0.12）反而小于其在上述6项研究聚合数据中的效果。更有趣的是，一些非多巴胺能抗抑郁药，如度洛西汀（SMD -0.40）、帕罗西汀（SMD -0.32）和瑞波西汀（SMD -0.39），在减轻快感缺失症状方面显示出比安非他酮更强的效果。进一步分析表明，对于某些药物（如瑞波西汀），其抗快感缺失效果似乎大于其整体抗抑郁效果，提示其作用可能具有特异性。

焦虑症状、可接受性、耐受性和特定不良事件

在次要结局方面，11项研究提供了焦虑症状的数据。分析表明，促多多巴胺能干预对焦虑症状有轻微的改善作用（SMD -0.17）。在可接受性（因任何原因中止治疗）方面，促多巴胺能药物与安慰剂没有显著差异。然而，在耐受性（因不良事件中止治疗）方面，安慰剂优于活性干预（OR 1.83）。对于特定的不良事件，如恶心、头痛、口干、失眠、头晕、嗜睡、焦虑、躁动和便秘，促多巴胺能干预组的发生风险均高于安慰剂组，只有呕吐未显示出显著差异。

动物研究结果

在动物研究方面，从8998项独特研究中最终纳入了27项符合条件的研究，主要使用大鼠和小鼠，并大多采用慢性轻度应激来诱导抑郁样表型。研究的主要结局是蔗糖偏好测试（SPT）中的蔗糖偏好度，这被用作奖励敏感性的指标和快感缺失的替代指标。分析共涉及64个实验比较，评估了19种促多巴胺能药物。结果显示，促多巴胺能干预显著提高了抑郁模型动物的蔗糖偏好（SMD 1.34, 95% CI 0.88至1.79），大约逆转了由抑郁模型诱导的蔗糖偏好变化的70%。然而，这些动物研究的偏倚风险大多不明确，仅有少数研究报告了随机化或盲法。此外，分析还发现了小研究效应（发表偏倚的潜在指标）的证据。对于多巴胺浓度等神经生物学指标，由于研究数量太少，无法进行可靠的Meta分析。

三角验证

本研究的一个核心创新在于采用了三角验证过程，将人类和动物的证据与多学科专家（包括有生活经历者）的见解相结合。通过这一过程，研究团队就未来关于抑郁症快感缺失的研究提出了一系列建议。这些建议涵盖人类和动物研究两个方面，例如，共同开发并验证能够评估快感缺失不同成分（如期待性快感与消费性快感）的评定量表和行为学任务；在动物研究中利用更丰富的奖励处理评估工具，而不仅仅是SPT；强烈鼓励动物研究的预注册和数据的开放存档，以减少偏倚。

本研究通过严谨的系统评价和Meta分析，为理解促多巴胺能药物在治疗抑郁症快感缺失中的作用提供了重要证据。综合来看，研究结论指出，虽然促多巴胺能干预（主要是安非他酮）在人类研究中显示出轻微的抗快感缺失效果，并且在动物模型（SPT）中效果显著，但这远非一个简单直接的因果关系。证据表明，调节多巴胺能通路既非改善快感缺失的必要条件，也非充分条件，因为一些非多巴胺能抗抑郁药显示出同等甚至更强的效果。这提示快感缺失的神经生物学机制可能涉及多巴胺与其他神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素）之间复杂的相互作用。安非他酮本身除了作用于多巴胺转运体外，也对其他系统有影响，其疗效可能部分源于间接机制。

讨论部分进一步深化了这些发现的意义。首先，它强调了快感缺失概念的复杂性，其不仅涉及快乐体验（“喜欢”），还深刻关联动机（“想要”）、活力以及奖赏相关认知（如学习记忆）。其次，研究对动物模型中广泛使用的SPT的局限性进行了审慎评估，指出其可能更多地反映动机状态而非纯粹的享乐反应，并且其应用在不同研究间存在较大异质性，这限制了其与人类临床症状的直接对应关系。此外，本研究的局限性也被坦诚讨论，包括人类研究中关于促多巴胺能药物的数据主要集中于安非他酮，缺乏针对快感缺失的“金标准”测量工具，以及不同评定量表和行为学任务可能捕捉到快感缺失的不同维度等。

最终，这项研究的意义在于它超越了简单地回答“某种药是否有效”，而是通过整合多层次证据，揭示了当前对快感缺失理解和治疗面临的挑战与机遇。它呼吁未来的研究需要拓展干预措施的多样性（包括非多巴胺能药物、新型靶向治疗和心理干预），开发更具翻译效度的评估方法（特别是在人类研究中纳入更多奖励学习等行为学任务），并持续采用像三角验证这样的创新框架来整合证据。这项活系统评价将持续更新，随着新证据的出现，不断 refine 我们对这一复杂症状的认识，最终为深受快感缺失困扰的抑郁症患者带来更精准、更有效的治疗希望。