整合肠道-肝脏轴的多组学研究，以解析小鼠长期暴露于轮胎磨损颗粒所引发的肝毒性机制

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Integrated multi-omics of gut-liver axis to dissect the mechanism underlying hepatotoxicity induced by sub-chronic tire wear particles exposure in mice

基于NHANES 2005-2016数据，本研究分析了9908名成人的溴化阻燃剂（BFRs）暴露与类风湿关节炎（RA）风险的关系。通过检测血清中8种PBDEs和PBB153浓度，结合免疫炎症指标（PIV和NLR），发现PBDE85、100、153、154、209及PBB153均与RA风险呈剂量依赖关系，混合暴露时PBB153贡献最大。毒基因组学分析表明，免疫相关基因（如IL-6、TNF-α）的调控可能介导BFRs对RA的影响。结果提示BFRs暴露可能通过激活炎症通路增加RA风险，需进一步研究长期暴露的影响及干预措施。

　　随着现代工业的发展，含溴阻燃剂（BFRs）被广泛应用于各种产品中，如塑料、纺织品、电子设备外壳以及家具内部等。这些化合物因其有效的阻燃性能而备受青睐，然而，它们在环境中的持久性、生物累积性和毒性也引发了全球范围内的健康担忧。尽管已有部分研究探讨了BFRs与类风湿性关节炎（RA）之间的潜在联系，但相关证据仍较为有限。本研究旨在进一步分析BFR暴露与RA风险之间的关系，并探索其背后的免疫-炎症反应机制。

本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2005–2016年的数据，纳入了9908名成年人进行分析。研究通过检测血清中的BFRs，包括8种多溴二苯醚（PBDEs）和一种六溴联苯（PBB153），评估了个体和混合暴露水平。此外，研究还计算了全免疫炎症值（PIV）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），以衡量免疫-炎症反应的强度。通过逻辑回归模型和广义线性模型，研究者评估了BFRs与RA及免疫-炎症指标之间的关联。同时，通过中介分析和毒理基因组生物信息学分析，探索了BFRs如何通过影响免疫-炎症反应从而增加RA风险。

研究结果显示，特定的PBDE同系物（PBDE85、PBDE100、PBDE153、PBDE154、PBDE209）和PBB153与RA风险之间存在显著的剂量反应关系。具体而言，这些化合物浓度的翻倍会增加RA风险约10%至21%。此外，混合BFR暴露同样显著增加了RA的风险，其中PBB153的贡献权重最高。PBDE85和PBDE154在剂量反应模式下与PIV和NLR的升高呈正相关。值得注意的是，PIV和NLR在一定程度上部分中介了PBDE85和PBDE154与RA风险之间的关系。毒理基因组生物信息学分析进一步表明，免疫-炎症反应的调节在BFR暴露与RA之间起着重要作用。

本研究的发现表明，BFR暴露与RA风险增加之间存在显著关联，而免疫-炎症反应可能在BFR相关RA的发病机制中扮演重要角色。这一结论为相关人群的风险评估和早期干预策略提供了重要依据，同时也为未来RA的预防措施提供了新的视角。然而，由于BFRs的长期积累和地理差异，其在环境中的广泛存在仍需引起高度重视。

在方法学上，本研究采用了多种分析技术，以确保结果的可靠性和全面性。研究者首先利用自动液液萃取技术提取血清中的BFRs，并通过气相色谱同位素稀释高分辨率质谱法（GC/IDHRMS）进行纯化和定量分析。为了评估混合BFR暴露的影响，研究者还应用了贝叶斯核机器回归（BKMR）模型、基于分位数的g计算（QGC）以及加权分位数求和（WQS）回归等方法。这些方法有助于揭示BFRs对RA的联合效应，同时也能识别出在混合暴露中具有更大影响力的特定化合物。

此外，研究者还对年龄、性别、BMI、种族/民族、婚姻状况、教育水平、家庭收入贫困比（PIR）、吸烟和饮酒状况以及身体活动水平等协变量进行了分析。结果表明，年龄和性别显著调节了BFR暴露与RA风险之间的关系。特别是年轻个体和男性，其RA风险与BFR暴露之间表现出更显著的关联。这可能与年轻人群体对环境污染物更为敏感，以及男性更倾向于形成不良生活习惯有关。同时，研究者还发现，当前吸烟者和饮酒者与BFR暴露之间的RA风险增加具有显著关联。

在免疫-炎症指标方面，研究发现PBDE85与PIV的升高存在剂量反应关系，而PBDE85、PBDE99和PBDE154则与NLR的升高呈正相关。进一步的中介分析表明，PIV和NLR在PBDE85和PBDE154与RA风险之间起到部分中介作用。通过毒理基因组生物信息学分析，研究者识别了多个可能参与BFR暴露相关RA发展的基因，包括促炎因子如IL6、TNF、IL1B、IFNG、CXCL8、TLR4、NFKB1、PTGS2，以及抗炎因子IL10和组织破坏相关因子MMP9。这些基因的发现为理解BFRs如何影响免疫-炎症反应提供了新的线索。

尽管本研究的结论具有重要的公共卫生意义，但研究者也指出了其局限性。首先，研究采用的是横断面设计，无法明确因果关系。因此，未来研究应采用纵向设计，以追踪BFR暴露与RA发生之间的长期关系。其次，RA的诊断基于自我报告，这可能导致分类偏差，从而低估真实的RA患病率。然而，即使存在这种低估，研究仍观察到BFR暴露与RA风险之间的显著正相关，这提示BFRs可能对RA的发病过程产生负面影响，值得进一步关注。此外，实际生活中，人们往往同时接触多种环境因素，如多环芳烃和全氟烷基酸等，这些物质已被发现与RA相关。因此，未来的研究需要考虑这些潜在的混杂因素，以更全面地评估BFRs对RA的影响。

最后，研究者强调了本研究的贡献。作为首次基于全国人口样本探讨BFR暴露与RA关系的研究，本研究不仅揭示了BFRs对RA风险的影响，还为理解其潜在的免疫-炎症机制提供了重要线索。这些发现有助于制定有效的干预措施，以减少BFR暴露对免疫系统和RA发病的不利影响。然而，要完全阐明这一关联的复杂机制，识别易感人群，并开发针对性的干预策略，仍需更多的研究支持。