空气污染物与上消化道出血事件的风险：一项大型前瞻性队列研究

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Air pollutants and risk of incident upper gastrointestinal bleeding events: A large prospective cohort study

胃上皮细胞氧化应激与凋亡机制及代谢重编程研究 TiBP暴露通过破坏红ox平衡、诱导凋亡和炎症反应导致胃上皮损伤，转录组与代谢组学分析显示剂量依赖性氨基酸、脂质代谢异常，提示TiBP作为新兴环境风险因素通过多途径影响胃肠健康。

　　TiBP作为一种广泛使用的有机磷酸酯阻燃剂，近年来因其环境持久性和潜在健康风险而受到越来越多的关注。尽管其在工业和日常生活中应用广泛，但关于其对胃功能的具体影响却仍不清楚。本研究旨在探讨TiBP对胃部组织的潜在毒性作用，通过检测胃癌患者和健康人群血液中的TiBP浓度，发现其在胃癌患者血液中的浓度显著高于健康人，这表明TiBP可能与胃部病理变化存在一定的关联。为了进一步阐明其生物学效应，我们通过体外实验和体内实验相结合的方式，评估了TiBP对胃上皮细胞的毒性作用及其在小鼠胃组织中的影响。

在体外实验中，我们选择了人类胃上皮细胞系GES-1，用于研究TiBP对细胞活力、凋亡和氧化应激的影响。通过CCK-8试剂盒进行细胞活力检测，发现低浓度的TiBP在24小时内似乎对细胞生长有一定的促进作用，这可能是因为在较低浓度下，TiBP的细胞内积累尚未达到足以抑制细胞增殖的程度。然而，随着暴露时间的延长，TiBP的细胞毒性逐渐显现，特别是在高浓度下，细胞活力显著下降，甚至在500 μM时完全丧失。这表明TiBP对GES-1细胞的毒性作用具有剂量依赖性。

进一步的凋亡分析显示，TiBP能够以剂量依赖的方式诱导GES-1细胞凋亡。使用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒，我们发现随着TiBP浓度的升高，晚期凋亡细胞的比例也随之增加。这些结果提示TiBP可能通过影响细胞的生存状态，导致胃上皮细胞的损伤。为了探究抗氧化剂是否能缓解TiBP引起的凋亡，我们进行了N-乙酰半胱氨酸（NAc）共处理实验。结果显示，NAc能够部分逆转TiBP对Bcl-2和Bax蛋白表达的影响，这表明氧化应激在TiBP诱导的细胞凋亡中起着关键作用。

在体内实验中，我们选择了C57BL/6小鼠作为模型，通过口服给予不同剂量的TiBP（1 μmol/mL和10 μmol/mL），持续30天后，观察其对胃组织的影响。结果显示，TiBP暴露导致小鼠胃组织结构紊乱，出现胃腺结构破坏和淋巴细胞浸润，这提示TiBP可能对胃组织的完整性造成损害。此外，我们还检测了小鼠胃组织中ZO-1的表达水平，发现高剂量TiBP暴露显著降低了ZO-1的表达，这进一步支持了TiBP对胃上皮屏障功能的破坏作用。

为了深入理解TiBP对胃部组织的影响，我们进行了转录组和代谢组的综合分析。转录组分析显示，TiBP暴露在不同剂量下，对基因表达产生了显著影响。低剂量TiBP主要影响氮代谢、物质转运和氨基酸代谢等基本生理过程，而高剂量则进一步激活了与氧化应激和细胞外基质重塑相关的通路。这些发现表明，TiBP对胃部组织的影响具有剂量依赖性，低剂量可能主要通过干扰微生物防御和营养代谢，而高剂量则可能导致更广泛的毒性反应，包括细胞凋亡、炎症和屏障功能障碍。

代谢组分析则揭示了TiBP暴露对小鼠胃组织代谢特征的改变。通过LC-MS和GC-MS技术，我们检测到了多种代谢物的显著变化，包括与氧化应激相关的代谢物和与氨基酸代谢相关的物质。低剂量TiBP暴露下，某些抗菌肽基因（如DEFA30和DEFA38）与微生物或氮代谢产物（如吲哚硫酸盐、苯酚等）呈负相关，这可能意味着TiBP抑制了抗菌防御机制，从而允许有害微生物产物的积累。与此同时，SLC30A3基因与关键代谢中间产物（如甘氨酰脯氨酸、赖氨酸、D-2-磷酸甘油酸等）呈正相关，提示其可能干扰营养转运和宿主-微生物代谢的相互作用。

高剂量TiBP暴露则表现出更广泛的代谢影响，某些细胞色素P450酶（如CYP2C29和CYP2C67）与多种代谢物（如邻氨基苯甲酸、Perifosine等）呈负相关，这可能意味着TiBP抑制了外源性物质的代谢清除能力，导致有毒中间产物的积累和氧化应激的加剧。同时，修复相关基因（如MYH13和ALKAL1）与色氨酸和维生素B6衍生代谢物（如吲哚-3-羧醛、4-吡哆酸等）呈正相关，这表明TiBP可能激活了代谢应激和补偿性修复通路。这些结果支持了TiBP在高剂量下对胃部组织的广泛影响，包括氧化应激、细胞凋亡和组织损伤。

综合来看，TiBP对胃部组织的影响具有剂量依赖性。低剂量主要干扰抗菌防御和营养代谢，增加胃上皮对微生物侵害的敏感性；而高剂量则进一步抑制外源性物质的代谢清除，激活氧化应激和细胞外基质重塑，最终导致细胞凋亡、炎症和屏障功能障碍。这些发现不仅揭示了TiBP在胃部毒性中的作用机制，还强调了其作为新兴环境风险因子对消化健康的重要性。

此外，本研究还发现，TiBP在胃癌患者血液中的浓度显著高于健康人群，这提示TiBP可能在胃癌的发生中起到一定的作用。尽管本研究并未直接证明TiBP会导致胃癌，但其与胃部病理变化的潜在联系值得进一步探讨。TiBP的环境暴露可能通过多种途径影响胃部健康，包括干扰抗氧化防御系统、促进细胞凋亡和引发炎症反应。这些机制可能与胃癌的发生和发展有关，因此，对TiBP的环境暴露进行更深入的研究，有助于揭示其在胃癌发生中的潜在作用。

在实际应用中，TiBP的使用应引起重视，特别是在与胃部接触的环境中。由于其广泛存在于空气、水、土壤和人体组织中，TiBP的环境暴露可能对胃部健康产生潜在影响。因此，加强TiBP的环境监测和监管，对于预防和减少其对消化系统的毒性作用至关重要。此外，进一步研究TiBP对胃部微生物群的影响，以及其在不同剂量下的长期效应，将有助于更全面地理解其对消化健康的影响，并为制定有效的预防和干预措施提供科学依据。

本研究的发现为TiBP诱导胃毒性的机制提供了新的视角。通过结合体外和体内实验，我们不仅观察到TiBP对胃上皮细胞的直接毒性作用，还发现其对胃组织结构和功能的广泛影响。这些结果提示，TiBP可能通过多种机制，包括氧化应激、细胞凋亡和炎症反应，对胃部健康造成威胁。因此，未来的研究应进一步探讨TiBP在胃癌发生中的具体作用机制，以及其与其他环境污染物的相互作用，从而为环境保护和公共健康政策提供更加科学的依据。