解读空气污染物与银屑病之间的关联：一项多层次的系统毒理学研究

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Decoding the air pollutant–psoriasis axis: A multi-layered systems toxicology investigation

本研究通过整合网络毒理学、机器学习和分子对接，揭示了空气污染物（如toluene）通过干扰IL-17/JAK-STAT通路和S100A9等关键基因影响银屑病免疫稳态的机制。识别出12基因诊断模型（AUC 0.894-0.966），并发现toluene与AHR、JAK1、NOS2存在高亲和力结合，为环境健康干预提供新策略。

　　空气污染与免疫介导疾病之间的关系正逐渐引起科学界的重视，特别是与银屑病这一慢性炎症性皮肤病的联系。银屑病是一种以表皮细胞过度增殖、免疫细胞异常激活和IL-23/IL-17轴的异常激活为特征的疾病，其发病机制与遗传因素密切相关。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，环境因素，尤其是空气污染物，可能在银屑病的发病和病情加重中扮演重要角色。传统的毒理学研究方法往往关注单一化学物质对特定分子靶点的影响，这种还原论的方法虽然在某些方面取得了进展，但在解释复杂环境暴露引起的多因素病理生理机制方面存在局限。因此，研究者们开始采用整合性的方法，如网络毒理学和机器学习，以更全面地揭示空气污染与银屑病之间的潜在联系。

本研究旨在通过整合网络毒理学、转录组学分析和机器学习技术，探讨空气污染物如何通过影响关键免疫通路和靶点，从而促进银屑病的发生和发展。研究首先从公开数据库中收集了与银屑病和空气污染物相关的基因，并通过基因交集分析，识别出可能参与两者相互作用的共同基因。随后，研究人员构建了113个机器学习分类器，利用五个GEO转录组数据集进行训练和验证，以筛选出一个稳健的诊断基因标志物。最终确定的12个基因模型，包括S100A9、IL4R和CCL20等，展示了在三个独立验证数据集中的良好表现，AUC值达到了0.911至0.966之间。此外，通过分子对接技术，研究人员进一步分析了这些污染物与免疫相关基因靶点之间的相互作用，发现甲苯与AHR、JAK1和NOS2等靶点之间存在较高的结合亲和力，这可能表明空气污染物在调节免疫反应方面具有重要作用。

研究还指出，空气污染可能通过多种机制影响免疫系统，包括诱导氧化应激、改变表皮屏障功能、干扰先天和适应性免疫反应等。这些机制可能与银屑病的发病机制相互作用，从而加剧疾病的症状。此外，银屑病的基因组学研究已经确认了一些遗传风险位点，如HLA-Cw6和IL23R，但环境因素在疾病的发生和发展中同样重要。因此，研究者们认为，将环境毒理学与网络生物学相结合，可以更全面地理解空气污染对免疫系统的潜在影响，并为环境健康干预提供新的思路。

在方法学方面，研究者们从多个公开数据库中获取了与银屑病相关的基因，并利用CTD数据库识别了空气污染物可能影响的靶点基因。通过整合这些数据，研究人员获得了51个共同基因，这些基因主要参与IL-17、JAK-STAT和细胞因子信号传导等关键通路。随后，通过构建PPI网络，进一步识别了这些基因中的关键枢纽，如TNF、IL6、IL1B、IFNG、JAK1和STAT3，这些基因在免疫调节和炎症反应中具有重要作用。此外，研究还利用了机器学习算法，如Lasso、Ridge、XGBoost、随机森林等，开发了一个12基因的诊断模型，并通过分子对接技术评估了这些污染物与免疫靶点之间的相互作用。

研究结果显示，这些模型在训练数据集和三个独立验证数据集中均表现出良好的预测能力，尤其是在S100A9、IL4R和CCL20等基因的诊断价值方面。此外，通过单细胞转录组分析，研究人员发现这些基因在不同的免疫细胞类型中表现出不同的表达模式，这可能表明它们在不同病理条件下具有不同的功能。在体外实验中，研究人员验证了IL-17对S100A9表达的影响，并发现IL-17能够显著上调S100A9的mRNA和蛋白水平。在体内实验中，研究人员使用了IMQ诱导的小鼠银屑病模型，观察到S100A9在皮肤病变区域的表达显著增加，进一步支持了其在银屑病中的潜在作用。

分子对接分析揭示了空气污染物与免疫相关靶点之间的相互作用，尤其是甲苯与AHR、JAK1和NOS2等靶点之间的结合亲和力较高，这可能意味着这些污染物在调节免疫反应中具有重要作用。然而，研究也指出了一些局限性，例如，某些空气污染物如PM2.5和NO?，尽管在流行病学研究中具有重要意义，但由于缺乏明确的分子结构，无法进行分子对接模拟。因此，这些污染物仍需在转录组网络分析和机器学习模型中进行评估。此外，尽管机器学习模型在多个数据集中表现良好，但进一步的实验验证仍然是必要的，以确认这些基因和污染物之间的相互作用是否具有实际意义。

总体而言，这项研究通过整合多种分析方法，为理解空气污染如何通过影响免疫系统而导致银屑病提供了新的视角。研究结果不仅有助于揭示空气污染与银屑病之间的潜在分子机制，还为未来的环境健康干预和治疗策略提供了理论依据。然而，研究仍存在一些局限性，例如，缺乏系统性的体内实验验证，以及对不同人群和银屑病亚型的分析不足。未来的研究需要进一步扩展验证范围，包括更多元化的数据集和更精细的实验设计，以全面评估空气污染对银屑病的影响，并探索更有效的预防和治疗方法。