ZP3缺乏通过Mito-ROS/GPX4通路诱导线粒体功能障碍和卵母细胞铁死亡的新机制

本研究揭示了ZP3（透明带糖蛋白3）缺失通过破坏卵母细胞-颗粒细胞通讯，导致线粒体功能障碍、活性氧（Mito-ROS）过度产生和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，从而诱发卵母细胞铁死亡（ferroptosis）的新机制。该发现为空卵泡综合征（EFS）的病因学提供了全新视角，并为治疗ZP3相关不孕症提供了潜在靶点。

　　

亮点

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  ZP3缺失导致卵母细胞退化，其机制与线粒体活性氧（Mito-ROS）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通路有关。
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  ZP3敲除（rZp3^-/-）大鼠表现出空卵泡综合征（EFS）和卵泡发育阻滞。
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  ZP3缺失破坏了卵母细胞-颗粒细胞通讯，包括透明带（ZP）和跨透明带突起（TZPs）的完全缺失，以及微绒毛缩短。
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  单卵母细胞转录组学显示线粒体相关信号通路（如谷胱甘肽代谢和氧化磷酸化）失调。
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  rZp3^-/-卵母细胞中线粒体动力学严重破坏，表现为线粒体面积减少、嵴过度融合，以及电子传递链（ETC）活性受损，导致Mito-ROS过量产生。
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  rZp3^-/-卵母细胞表现出铁死亡特征，包括脂质过氧化升高、铁失调和GPX4失活。
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  使用去铁酮（deferiprone）进行铁死亡的药理学抑制，通过恢复GPX4、减轻Mito-ROS和脂质过氧化，部分挽救了rZp3^-/-卵母细胞的缺陷。

讨论

透明带糖蛋白3（ZP3）缺陷是哺乳动物卵母细胞退化和空卵泡综合征（EFS）的已知原因，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。在本研究中，rZp3^-/-大鼠重现了人类不孕的关键表型，包括卵泡发育阻滞和EFS。我们证明ZP3的缺失破坏了卵母细胞与颗粒细胞之间的双向通讯，导致线粒体代谢功能障碍。这种损伤诱发了氧化应激和铁代谢失调，最终通过谷胱甘肽/GPX4通路激活了铁死亡。重要的是，铁死亡的药理学抑制部分挽救了卵母细胞缺陷，突出了该通路在ZP3缺乏引起的卵母细胞退化中的核心作用。因此，我们的研究将ZP3确立为线粒体稳态的守护者，并将铁死亡视为EFS发病机制中的关键通路，为EFS提供了新的治疗靶点。