综述：肝脏精准药物递送：纳米颗粒方法

《Current Drug Delivery》：Precision Drug Delivery to the Liver: A Nanoparticle Approach

本综述系统阐述了纳米颗粒药物递送系统在慢性肝病（CLDs）治疗中的前沿进展。文章聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等复杂肝病背景，重点分析了纳米载体在实现肝细胞特异性靶向、克服肝脏微环境屏障及促进临床转化方面的突破性策略，为开发下一代肝病精准治疗方案提供了重要理论依据。

　　

Abstract

全球慢性肝病（CLDs）负担日益加重，其患病率和死亡率持续上升。从纤维化、肝硬化到肝细胞癌等一系列病理状态，都与毒素积累、病毒感染和代谢紊乱等条件密切相关。在这一本已复杂的背景下，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的出现使得情况进一步复杂化。尽管医学研究取得了诸多进展，但目前尚无标准治愈方法；因此，最佳治疗选择有限，这迫切需求新的治疗策略。

纳米颗粒药物递送系统代表了一条充满前景的途径，它能提供靶向递送并增强治疗效果。纳米系统可以保护治疗剂免于降解，逃避快速清除机制，并将药物直接靶向特定的肝脏细胞类型。然而，肝脏的复杂结构给这些疗法带来了挑战，包括需要精确靶向单个细胞以及在肝脏微环境中保持纳米颗粒的稳定性。

纳米颗粒的优势与挑战

纳米技术在肝病治疗中的应用主要基于其独特优势。纳米颗粒能够封装各种治疗药物，包括小分子化学药、核酸（如siRNA、mRNA）和蛋白质等，有效防止其在血液循环中被降解。通过表面修饰特定的靶向配体（如半乳糖、去唾液酸糖蛋白受体配体），纳米颗粒可以实现对肝细胞或肝脏非实质细胞（如库普弗细胞、星状细胞）的特异性识别与结合。这种主动靶向能力显著提高了药物在病灶部位的富集，同时减少了对正常组织的脱靶效应。

然而，肝脏的生理屏障不容忽视。密集的肝血窦内皮细胞、丰富的免疫细胞以及独特的血流动力学特征，都构成了纳米颗粒有效递送的障碍。纳米颗粒的尺寸、表面电荷、形状和刚度等物理化学性质，直接影响其在肝脏中的分布、细胞摄取和最终命运。因此，合理设计纳米颗粒以应对这些挑战至关重要。

靶向策略与配体技术

本篇综述重点介绍了基于靶向配体的前沿技术。针对不同肝病病理过程中涉及的特定细胞类型和分子靶点，研究者开发了多种智能纳米载体。例如，在肝纤维化治疗中，靶向活化的肝星状细胞的纳米颗粒能够递送抗纤维化药物，直接作用于产生过量细胞外基质的主要细胞。对于肝细胞癌（HCC），纳米颗粒可被设计用于靶向在肿瘤细胞表面高表达的受体，如表皮生长因子受体（EGFR）或血管内皮生长因子受体（VEGFR）。

配体技术是靶向性的核心。除了传统的小分子配体和肽类配体外，抗体、适配体等生物大分子也越来越多地被用于功能化纳米颗粒表面，以赋予其高亲和力和高特异性。这些技术有助于克服与传统疗法相关的障碍，实现精准医疗。

临床转化前景

随着纳米颗粒在靶向性、生物相容性和可控释放方面的挑战被逐步解决，纳米技术的进步有望在慢性肝病治疗领域引发重大变革。尽管大多数研究仍处于临床前阶段，但一些纳米药物已进入临床试验，展示了良好的应用前景。这些进展为改善全球患者的疾病管理策略铺平了道路，为受影响的个体带来了新的希望。未来的研究将更侧重于纳米药物的规模化生产、长期安全性评估以及个体化治疗方案的开发。