1型糖尿病患者采用每日多次注射疗法时的血糖控制：基于患者依从性的个性化决策支持系统

《Informatics in Medicine Unlocked》：Glycemic control for patients with type 1 diabetes on multiple daily injections: A customized decision support system based on patients adherence

机器学习驱动的决策支持系统通过模拟现实场景，有效减少了1型糖尿病患者低血糖发作时间，同时保持平均血糖水平稳定。系统提供四种可定制模式，患者可根据自身依从度调整建议频率，平衡治疗效果与生活便利性。研究验证了ML预测模型在指导胰岛素剂量和碳水化合物补充方面的临床价值，并探讨了不同操作模式对血糖控制的影响差异。

　　这篇研究探讨了一种基于机器学习的决策支持系统（DSS），旨在帮助接受多次每日注射（MDI）疗法的1型糖尿病（T1D）患者采取纠正措施，以达到标准的血糖控制目标。同时，该系统还提供了患者根据自身依从性水平自定义治疗方案的灵活性。研究通过计算机模拟（in silico）验证了该系统的有效性，特别关注了在物理活动情境下的表现。结果表明，该系统在减少低血糖事件发生时间方面优于传统的MDI疗法，而不会影响平均血糖水平。这一成果为将机器学习预测技术应用于个性化治疗方案提供了新的思路。

### 1型糖尿病管理的挑战与机遇

1型糖尿病是一种慢性疾病，其特征是胰腺无法产生胰岛素，患者需要终身接受胰岛素治疗以管理血糖水平。这种疾病的管理具有复杂性，因为患者必须不断努力避免高血糖和低血糖，其中低血糖的风险更高，因为它可能危及生命。这种严格的管理不仅对身体构成挑战，也对心理状态造成压力，患者需要持续的警觉和调整，这可能会导致心理负担。考虑到全球有超过800万人患有1型糖尿病，这一数字预计在低中等收入国家会显著增长，因此对提高心理福祉和血糖控制效果的需求尤为迫切。

自动化胰岛素输送（AID）系统被认为是近年来1型糖尿病管理的重要进展。这些系统结合了连续血糖监测（CGM）设备和胰岛素泵，并通过专有算法实现实时胰岛素调整。临床研究表明，AID系统能够显著减轻手动血糖管理的认知和情感负担，并且在血糖控制方面优于传统疗法。然而，其高昂的成本仍然是其广泛应用的主要障碍，相较于传统的MDI疗法，许多患者可能难以负担。

尽管AID系统有诸多优势，但CGM与MDI的结合提供了一种更具成本效益的替代方案。这种结合方式利用CGM提供的实时血糖数据，使患者能够做出基于数据的胰岛素剂量决策。此外，CGM与MDI的组合特别适合有活跃生活方式的患者，因为不需要佩戴胰岛素泵。当前的智能胰岛素笔能够存储可靠的胰岛素剂量和时间信息，这些信息可用于定制患者的治疗方案。

随着数据的日益丰富，1型糖尿病管理成为机器学习（ML）应用的有力领域。这些技术可以为患者提供个性化的支持，帮助他们优化胰岛素治疗和生活方式决策，从而维持血糖在安全范围内。过去十年中，机器学习在疾病建模和血糖结果预测方面取得了显著进展，包括对低血糖和高血糖的预测。然而，目前的研究中仍存在一个重要缺口，即如何将这些技术整合到实际的决策支持系统中，以提供对患者的主动指导。

### 机器学习在决策支持系统中的应用

本研究的目标是验证一种基于机器学习的决策支持系统，该系统专门设计用于帮助接受MDI疗法的患者采取纠正措施，以达到标准的血糖控制目标。同时，系统还允许患者根据自身的依从性水平自定义治疗方案，从而提高长期治疗的可接受性。该系统在模拟环境中进行了验证，模拟了真实的情境，包括患者的物理活动。

为了实现这一目标，研究团队开发了一个专门用于验证控制策略的模拟器。该模拟器基于Hovorka的葡萄糖动力学和胰岛素作用的分室模型，同时考虑了慢作用胰岛素和胰岛素敏感性昼夜节律的影响。此外，模拟器还能够模拟混合餐食库，从而为控制策略提供更具挑战性的测试环境。模拟器还整合了物理活动模型，以更准确地反映现实情况。

在模拟过程中，研究团队使用了一个由45名成年患者组成的虚拟队列，模拟了三餐的情况，每餐的碳水化合物（CHO）含量在40至60克之间。在模拟过程中，团队考虑了碳水化合物计数的误差（通常为±20%），以反映现实中的估计不确定性。此外，团队还引入了胰岛素在体内的作用（IOB）和碳水化合物在体内的残留（COB）等生理特征，作为预测模型的输入变量。

为了训练预测模型，团队采用了多种机器学习算法，包括随机森林、多层感知机和梯度提升。这些算法的选择基于其在先前研究中的广泛应用和在处理生理数据方面的稳健性。此外，团队还考虑了分类任务中类别不平衡的问题，这在预测不良事件时尤为关键。例如，在低血糖预测模型中，约有12%的实例被标记为“低血糖事件”，而在高血糖预测模型中，这一比例约为19%。

### 个性化决策支持系统的设计与操作

为了增强系统的实用性，研究团队设计了四种不同的操作模式，以适应不同患者的依从性需求。这些模式从最宽松的模式（Mode 1）到最积极的模式（Mode 4）不等，其中Mode 1强调减少推荐频率以提高患者舒适度，而Mode 4则强调频繁推荐以优化治疗效果。这种灵活性使患者可以根据自身情况选择最适合的模式，从而提高治疗的依从性。

在每个采样时间点，系统会生成两种可能的建议：一种是建议患者摄入碳水化合物以预防即将发生的低血糖事件，另一种是建议患者注射胰岛素以缓解即将发生的高血糖。为了减少患者因频繁建议而产生的疲劳感，系统允许患者根据自身需求调整推荐频率。此外，系统仅在特定时间段（06:00至00:00）运行，因为假设患者在睡眠期间无法遵循系统的建议。

为了确保预测的准确性和实用性，团队采用了元估计器（meta-estimators）的方法，通过自举聚合（bagging）创建多个训练子集，并在每个子集上训练独立模型，然后通过平均（用于回归）或投票（用于分类）的方式组合预测结果。这种方法增强了模型的稳健性，并减少了预测的方差。

### 系统的性能评估与结果分析

为了评估系统的性能，团队使用了标准化的CGM指标，这些指标由美国糖尿病协会（ADA）推荐用于临床实践。这些指标包括血糖在目标范围内的时间比例、血糖高于或低于目标范围的时间、血糖波动性（CV）和平均血糖水平。此外，团队还测量了系统每天提供的建议次数，以评估其对患者日常生活的影响。

在模拟中，团队将系统与传统的开放回路疗法（open-loop therapy）进行了比较。开放回路疗法依赖于基础-速效胰岛素输送，而不进行实时调整。在开放回路设置中，锻炼活动被提前通知，而碳水化合物摄入仅在这些通知后发生。相比之下，决策支持系统在没有提前通知的情况下，仍然能够提供有效的建议，从而在降低低血糖事件发生时间方面表现出色。

结果显示，决策支持系统在所有四种操作模式下均优于开放回路疗法。例如，在模拟的白天时段（06:00至00:00），系统能够显著增加血糖在目标范围内的时间比例，并减少低血糖事件发生的时间。此外，系统在降低血糖波动性（CV）和减少轻度低血糖事件的时间方面也表现出色。值得注意的是，无论选择哪种操作模式，系统均能保持平均血糖水平稳定，而不会显著影响血糖的平均水平。

在进一步的分析中，团队发现随着操作模式的强度增加，系统提供的建议次数也随之增加。然而，这种增加并未导致患者的不适感，反而有助于实现更精细的血糖控制。例如，最积极的模式（Mode 4）每天提供2.2次建议，而最宽松的模式（Mode 1）每天仅提供0.67次建议。这种灵活性使得系统能够适应不同患者的依从性需求，从而提高治疗的可接受性。

此外，团队还分析了系统的建议时间分布。例如，在物理活动后的建议（如摄入碳水化合物或注射胰岛素）主要集中在锻炼后的2小时内，这反映了系统对运动对血糖影响的精准预测能力。而在非运动期间，建议的频率相对较低，这表明系统能够根据实际情况调整建议的频率，从而避免不必要的干预。

### 系统的局限性与未来展望

尽管该系统在模拟环境中表现出色，但研究团队也承认其存在一定的局限性。首先，预测模型基于合成数据，这些数据来源于一个基于数学模型的模拟器，而不是实际患者的数据。这可能导致模型在处理缺失数据时的表现不如实际数据。因此，在未来的研究中，需要进一步探索如何在真实数据中处理缺失数据的问题。

其次，虽然该系统在减少低血糖事件方面表现出色，但其在高血糖事件的预测和干预方面仍有改进空间。例如，系统在高血糖事件的预测中表现较为稳定，但在实际应用中可能需要更精细的调整以确保患者的安全。此外，虽然该系统在减少低血糖事件方面取得了显著成果，但其在提高患者满意度和依从性方面的潜力仍需进一步验证。

此外，团队还指出，尽管当前研究采用了多种机器学习算法，但未来可以考虑使用更先进的模型，如深度学习或混合模型，以进一步提高预测的准确性。然而，本研究的主要目标是验证一个框架，该框架能够将机器学习预测结果转化为实际的治疗建议，而不仅仅是评估预测模型本身的性能。因此，团队认为，无论使用哪种预测模型，只要能够有效整合到系统中，都能实现良好的治疗效果。

### 个性化治疗的潜力与重要性

本研究的另一个重要贡献是强调了个性化治疗在1型糖尿病管理中的潜力。通过允许患者根据自身需求选择不同的操作模式，系统能够更好地适应个体差异，从而提高治疗的灵活性和实用性。这种个性化的方法不仅有助于提高患者的依从性，还能够减少因频繁建议而产生的心理负担。

此外，研究团队还指出，尽管模拟研究能够提供有价值的见解，但其结果仍需在真实世界中进一步验证。模拟研究通常基于数学模型，这些模型虽然在生理上准确且经过临床验证，但无法完全再现真实世界中的复杂性和变异性。例如，患者对物理活动或情绪压力的反应可能因人而异，这些因素在模拟中可能被忽略。因此，研究团队建议未来的研究应更多关注如何将这些系统应用于真实患者，并进一步探索其在不同患者群体中的适用性。

### 结论

综上所述，这项研究展示了一种基于机器学习的决策支持系统在1型糖尿病管理中的潜力。该系统不仅能够帮助患者实现更精确的血糖控制，还能根据患者的依从性需求进行自定义，从而提高治疗的可接受性和实用性。尽管目前的研究基于模拟数据，但其结果表明，该系统在减少低血糖事件和提高血糖控制效果方面具有显著优势。未来的研究需要进一步探索如何将这些系统应用于真实患者，并解决模拟数据与真实数据之间的差异问题。此外，随着技术的进步，可以考虑使用更先进的机器学习模型，以进一步提高系统的预测能力和实用性。