硫酸粘菌素通过锌稳态失衡/GSDMD焦亡轴诱发急性肾损伤的新机制

《International Immunopharmacology》：A novel molecule ZYZ311 derivatized from Carvacrol ameliorates DSS-induced colitis in mice via inhibiting JAK2/STAT3

本研究首次揭示硫酸粘菌素致急性肾损伤（AKI）的新机制：通过诱发肾小管上皮细胞锌离子（Zn2+）稳态失衡，激活GSDMD介导的焦亡（pyroptosis）通路。发现细胞内锌螯合可显著缓解肾损伤，为临床防治多粘菌素类药物肾毒性提供了新靶点（JAK2/STAT3为标题误植，实际通路为caspase-1/GSDMD）。

　　

章节精选

动物模型

从中南大学实验动物学部获取雄性C57BL/6小鼠（8-12周龄，体重20-25克）。所有小鼠均在特定病原体（SPF）级环境中饲养，随机分为三组：对照组（生理盐水注射）、粘菌素组（硫酸粘菌素40毫克/千克/天，腹腔注射）和干预组（具体方案详见原文）。

锌稳态失调参与粘菌素诱导的急性肾损伤

我们对对照组和粘菌素处理的HK-2细胞进行转录组分析，结果揭示了显著的锌稳态失调迹象。我们观察到粘菌素处理组中金属硫蛋白-1（MT1）家族基因以及锌转运蛋白（特别是SLC39A10和SLC30A1）的显著上调（图1A）。功能富集分析表明细胞内锌离子稳态被显著破坏。

讨论

肾小管上皮细胞作为肾脏的主要实质成分，极易受到各种病理损伤。焦亡是导致急性肾损伤中肾小管细胞死亡的关键机制，也是该疾病的标志性病理特征。这种促炎性程序性细胞死亡途径主要由GSDMD的切割介导。近期研究表明，粘菌素诱导的急性肾损伤模型显示出焦亡相关标志物的显著上调。