综述：白细胞介素-26在特定自身免疫性疾病中的新兴作用：一项比较性综述

《International Immunopharmacology》：The emerging role of Interleukin-26 in specific autoimmune diseases: A comparative review

本综述聚焦于新型香芹酚衍生物ZYZ311在炎症性肠病（IBD）中的治疗潜力。通过结构修饰（引入腙支架）增强天然产物活性，研究证实ZYZ311通过抑制STAT3磷酸化及IL-6/JAK2/STAT3信号通路，显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状，为开发靶向STAT3的天然衍生抗炎药物提供了新策略。

　　

引言

炎症性肠病（IBD）是一组慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物群和免疫反应失调的复杂相互作用。现有疗法如5-氨基水杨酸、免疫抑制剂和生物制剂虽能缓解部分患者症状，但存在疗效有限、感染风险增加和全身毒性等局限性，因此迫切需要开发针对关键炎症信号通路的新型治疗策略。

天然产物因其结构多样性和多靶点药理潜力已成为抗炎药物的重要来源。香芹酚是从芹菜和牛至中分离的酚类单萜，具有调节肠道菌群和抑制促炎细胞因子的作用。本研究通过将腙支架合理整合到香芹酚框架中，设计合成新型衍生物ZYZ311，旨在增强其药理活性和治疗选择性。

信号转导和转录激活因子3（STAT3）在免疫细胞分化、细胞因子产生和上皮屏障完整性调控中起关键作用。STAT3的异常激活与结肠炎病理进展密切相关，IL-6/JAK2/STAT3信号轴在DSS诱导的结肠炎模型中介导免疫失调和慢性炎症状态。尽管STAT3是重要治疗靶点，但其结构复杂性使得高选择性抑制剂的开发面临挑战。

ZYZ311的合成与表征

ZYZ311在实验室中通过香芹酚的结构优化合成，具体合成路线和表征数据见补充材料。该衍生物的设计旨在克服香芹酚代谢稳定性差和靶点选择性低的局限性。

体外抗炎活性评估

采用Raw264.7小鼠巨噬细胞系进行实验，细胞在含10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的DMEM培养基中，于37°C、5% CO₂条件下培养。细胞毒性实验显示ZYZ311在有效浓度范围内无显著细胞毒性。LPS诱导的炎症模型证实ZYZ311能显著抑制促炎细胞因子产生，其活性优于母体化合物香芹酚。

体内结肠炎模型验证

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，ZYZ311治疗显著减轻结肠组织损伤，改善疾病活动指数评分。组织病理学分析显示ZYZ311能有效缓解结肠黏膜炎症细胞浸润和上皮结构破坏。

作用机制研究

机制研究表明，ZYZ311通过抑制STAT3酪氨酸705位点的磷酸化，阻断IL-6/JAK2/STAT3信号通路活化。这一作用导致下游炎症因子表达下调，从而发挥结肠炎保护作用。分子对接模拟提示ZYZ311可能与STAT3的SH2结构域发生相互作用。

讨论

本研究成功将腙化学与天然产物支架相结合，开发出具有增强抗炎活性的新型衍生物ZYZ311。该化合物通过靶向STAT3信号通路，为IBD治疗提供了新思路。未来研究将重点优化ZYZ311的药代动力学特性，并探索其与其他炎症相关信号通路的相互作用。

作者贡献

所有作者均参与实验设计、数据分析和论文撰写工作，共同审阅并批准最终稿件。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究获得澳门科学技术发展基金、粤港澳大湾区科技基金和国家自然科学基金等项目资助。