综述：虾青素通过双重调节Ca2+/CaMKIIα/NLRP3和TLR2/MyD88/NLRP3通路保护急性肺损伤

《International Immunopharmacology》：Astaxanthin protects against acute lung injury via dual modulation of Ca2+/CaMKIIα/NLRP3 and TLR2/MyD88/NLRP3 pathways

本综述深入探讨了虾青素在急性肺损伤（ALI）中的保护作用及分子机制，重点揭示了其通过协同调控Ca2+/CaMKIIα/NLRP3和TLR2/MyD88/NLRP3这两条关键信号通路，有效抑制炎症小体（NLRP3）激活和过度炎症反应，为ALI的防治提供了新的潜在靶点和理论依据。

　　

引言

刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种普遍存在的人畜共患寄生虫，感染全球约三分之一的人口，在妊娠期间构成重大威胁。感染会破坏母胎界面的免疫耐受，导致严重的胎儿缺陷。蜕膜巨噬细胞（DMs）是维持成功妊娠所必需的细胞群，也是弓形虫感染导致不良妊娠结局（APOs）过程中的重要靶细胞。髓系细胞上表达的触发受体2（Trem2）是DMs表面的功能性免疫受体，调控细胞存活和吞噬作用。既往研究表明，Trem2缺陷会加重弓形虫诱导的APOs，然而，Trem2在弓形虫诱导的APOs中的相关下游信号通路仍不清楚。

弓形虫感染下调Trem2、P-STAT6和PPARγ的表达

研究首先证实，在弓形虫感染的小鼠胎盘组织中，Trem2的表达显著降低。同时，其下游信号分子磷酸化的STAT6（P-STAT6）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达水平也出现下降，而总STAT6（STAT6）的表达无统计学差异。这表明弓形虫感染可能通过抑制Trem2，进而影响其下游信号分子。

体外实验进一步验证了这一发现。用弓形虫抗原（TgAg）处理小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（Raw264.7）后，Trem2、P-STAT6和PPARγ的表达均被显著抑制。免疫荧光染色结果与蛋白质印迹结果一致，确认了TgAg在体外同样能下调这些分子的表达。

Trem2缺陷对弓形虫感染下游通路的影响

为了明确Trem2在其中的作用，研究使用了Trem2基因敲除（Trem2^-/-）小鼠。有趣的是，在Trem2^-/-小鼠的胎盘组织中，弓形虫感染并未能像在野生型（WT）小鼠中那样，引起P-STAT6和PPARγ表达的进一步下降。同样，从Trem2^-/-小鼠分离的腹膜巨噬细胞和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）在TgAg刺激下，P-STAT6和PPARγ的表达也未发生显著变化。这些结果强有力地表明，弓形虫（或其抗原）对P-STAT6和PPARγ表达的抑制作用，需要以Trem2为中介分子；在Trem2缺失的情况下，弓形虫无法调控这些下游信号通路。

Trem2过表达与PPARγ激动剂的逆转效应

为了进一步解析Trem2下游信号通路的调控机制，研究在Raw264.7细胞中过表达了Trem2。结果显示，Trem2的过表达能显著激活下游信号通路，并部分逆转TgAg对P-STAT6和PPARγ的抑制作用。此外，使用PPARγ激动剂罗格列酮处理细胞，也能有效逆转TgAg对P-STAT6表达的抑制。这表明，激活PPARγ信号通路有助于恢复其下游的STAT6磷酸化。

研究还通过免疫共沉淀实验发现，PPARγ与P-STAT6之间存在直接的物理相互作用，并且在TgAg刺激后，这种相互作用会减弱。免疫荧光共定位分析也证实了P-STAT6、PPARγ以及Trem2在细胞内的共定位关系。这些发现提示，PPARγ可能通过直接与P-STAT6相互作用，参与调控STAT6信号通路。

讨论

本研究首次将Trem2-PPARγ-STAT6信号轴与弓形虫诱导的APOs联系起来。Trem2作为巨噬细胞上的关键免疫调节受体，其表达在弓形虫感染下被抑制，进而导致下游PPARγ和P-STAT6信号通路的活性下降，破坏了母胎界面巨噬细胞的稳态和免疫平衡，最终加剧了APOs的发生。PPARγ激动剂罗格列酮展现出的逆转效应，提示其或可作为改善弓形虫感染所致APOs的潜在治疗策略。

研究局限性

本研究主要依赖于动物模型，缺乏来自患者的临床数据验证Trem2在人类妊娠中的影响。此外，Trem2基因回补或敲入对Trem2缺陷小鼠妊娠结局的影响仍有待探索。后续研究将纳入更多临床样本，结合血清学和分子生物学数据，对动物模型的结果进行深入验证。

总之，该研究揭示了Trem2及其下游PPARγ/P-STAT6信号通路在弓形虫感染调控蜕膜巨噬细胞功能中的关键作用，为理解弓形虫致APOs的病理机制提供了新视角，并为相关疾病的干预提供了新的潜在靶点。