血浆丙氨酸/丝氨酸比值失衡通过1-脱氧鞘脂途径促进代谢相关脂肪性肝病（MASLD）进展的代谢组学研究

《Metabolomics》：Increased 1-deoxysphingolipids caused by an altered plasma alanine to serine ratio are associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)

本研究针对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏早期诊断标志物的临床难题，通过分析315例活检确诊患者的血浆代谢组与脂质组谱，首次揭示丙氨酸/丝氨酸（ala/ser）比值升高通过激活非经典鞘脂合成途径导致毒性1-脱氧鞘脂（1-deoxySL）积累，进而驱动肝脏炎症和代谢紊乱。该发现不仅阐明了氨基酸代谢重编程与鞘脂毒性在MASLD进展中的新型机制关联，更为开发基于代谢网络调控的非侵入性诊断策略提供了理论依据。

　　

当我们谈论现代社会的健康隐患时，肝脏疾病正悄然成为继心血管疾病和糖尿病之后的第三大健康杀手。其中，代谢相关脂肪性肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病NAFLD）的全球患病率预计在2030年将突破30%，这意味着每三个人中就有一人可能受到这种疾病的困扰。MASLD疾病谱系从单纯的肝脏脂肪变性（MASL）逐步进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，最终可能发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。然而令人困扰的是，目前临床常用的肝功能指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）对早期MASLD诊断缺乏敏感性，超过半数患者甚至表现为正常酶谱。肝活检虽是诊断金标准，但其侵入性和操作限制使得开发非侵入性生物标志物成为当务之急。

在这项发表于《Metabolomics》的研究中，苏黎世大学医院临床化学研究所的F. Wipfli等学者另辟蹊径，将目光投向了代谢网络的更深层次。他们发现，在MASLD的病理进程中，氨基酸代谢紊乱与鞘脂生物合成之间存在着尚未被充分认识的对话机制。特别是当肝脏内丝氨酸供应不足时，丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）会"被迫"使用丙氨酸作为替代底物，从而产生一类缺乏C1-羟基的异常鞘脂——1-脱氧鞘脂（1-deoxySL）。这些"畸形"的脂质分子由于结构缺陷难以被正常代谢降解，在细胞内逐渐积累并产生毒性作用，可能是推动MASLD向MASH转化的重要推手。

为验证这一假设，研究团队对安特卫普大学医院肥胖门诊的315例患者进行了系统性分析。所有参与者均接受肝活检确诊，并按照NAS/MAS活动评分系统分为无MASH（n=123）、临界MASH（n=84）和明确MASH（n=108）三组。通过液相色谱-多反应监测质谱（LC-MRM-MS）技术，研究人员精确量化了血浆中各类鞘脂基（包括16种经典鞘脂和2种1-脱氧鞘脂）及20种氨基酸的浓度水平，并结合临床指标进行多维度关联分析。

关键技术方法包括：1）基于肝活检组织学的MASLD分期金标准；2）通过LC-MRM-MS技术进行鞘脂基和氨基酸的精准定量分析；3）采用多元逻辑回归模型构建疾病风险预测工具。研究队列来自比利时安特卫普大学医院肥胖门诊的活检确诊患者（n=315）。

3.1 队列特征

该研究基于HEPADIP队列，包含217名女性和98名男性，平均年龄43.7±12.5岁，平均体重指数（BMI）39.3±5.9 kg/m²。按MASH定义划分，142例（45.1%）为无MASH，173例（54.9%）为MASH；按MAS评分划分，123例（39%）为无MASH，84例（26.7%）为临界MASH，108例（34.3%）为明确MASH。

3.2 无MASH与MASH组的差异

组间比较显示，ALT（p=2.04×10^-10）、ala/ser比值（p=6.92×10^-9）和腰臀比（whr）（p=3.46×10^-8）是区分MASH与无MASH的最显著指标。MASH组中1-脱氧鞘氨醇（1-deoxySO）显著升高（p=3.27×10^-3），而经典鞘脂水平无显著差异。氨基酸分析显示，丙氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸及支链氨基酸（BCAA）在MASH组均显著上升，提示氨基酸代谢紊乱与疾病严重程度密切相关。

3.3 MASH与无MASH的二元逻辑回归分析

研究人员构建了两种多元预测模型：模型1包含whr、ALT、GGT、1-deoxySO等11个变量，曲线下面积（AUC）达0.851；模型2仅包含whr、ALT、丙氨酸和丝氨酸四个变量，AUC为0.796。尽管模型2变量更简洁，但其对临界MASH的识别能力有限（仅33.33%正确分类），说明早期代谢改变可能比传统肝损伤指标更敏感。

这项研究的深刻启示在于，它揭示了MASLD本质上是一种代谢网络疾病。ala/ser比值的微妙变化如同第一张倒下的多米诺骨牌，通过激活非经典鞘脂合成途径，引发一系列连锁反应最终导致肝细胞损伤。特别值得注意的是，ala/ser比值在区分无MASH与临界MASH时表现出比ALT更优的鉴别能力，这提示氨基酸代谢紊乱可能先于显性肝损伤发生，为早期干预提供了宝贵的时间窗口。

研究结果与既往报道形成有力呼应：Hasegawa等人曾发现丙氨酸是调整胰岛素抵抗后唯一与MASLD相关的氨基酸；Pietzner团队通过MRI检测也观察到肝脏脂肪含量与丙氨酸正相关、与丝氨酸负相关。但本研究首次在活检确诊队列中将氨基酸代谢与鞘脂毒性通路直接关联，使代谢网络视角更具说服力。

当然，这项研究也存在一定局限。队列中女性占比高达70%，可能影响结果的普适性；缺乏非肥胖对照群体使得难以区分肥胖本身与MASLD特异的代谢特征。此外，预测模型尚未在独立队列中进行验证，其临床适用性仍需进一步确认。

然而，这些局限恰恰指明了未来研究方向。例如，通过膳食干预调节ala/ser比值能否逆转1-deoxySL积累？血清ala/ser比值能否作为MASLD治疗疗效的动态监测指标？这些问题都值得深入探索。正如作者所言，本研究的主要意义不在于提供即用的诊断工具，而是为理解MASLD的代谢本质开辟了新视角。当肝病研究从形态学描述迈向代谢网络解码时，我们或许正在接近攻克这一全球性健康难题的真相。