帕尔thenolide通过调节苦味受体引发的钙信号传导，促进人Caco-2细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Parthenolide promotes glucagon-like peptide-1 secreting in human Caco-2 cells via regulation of bitter taste receptor-induced of calcium signaling

苦味受体TAS2R4通过激活促进GLP-1分泌治疗2型糖尿病，研究从BitterDB/BitterX筛选出PTL为高亲和力激动剂，验证其与TAS2R4直接结合并激活PLCβ2/IP3信号通路，同时钙离子和TRPM5通道放大效应增强GLP-1释放。

　　

摘要

苦味受体（TAS2Rs）不仅存在于口腔组织中，也分布于胃肠道中，是诱导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌和治疗2型糖尿病（T2DM）的有希望的靶点。然而，能够增强内源性GLP-1分泌的天然苦味激动剂仍然很少。在这项研究中，我们通过全面筛选BitterDB和BitterX数据库，旨在识别具有GLP-1诱导潜力的天然苦味激动剂，并评估它们在人类肠内分泌细胞Caco-2细胞中的效应及其作用机制。研究发现，帕尔滕醇苷（Parthenolide，PTL）是一种高亲和力的TAS2R4激动剂候选物。细胞热位移测定（CETSA）证实了其与TAS2R4的直接结合，并提高了其热稳定性。分子对接分析显示了强烈的相互作用，包括与ASN-65的氢键结合以及与PHE-62和PHE-88的疏水接触。从功能上看，PTL以剂量依赖的方式促进GLP-1的分泌。从机制上讲，PTL处理能够增强TAS2R4的表达，并上调其关键的下游信号分子——磷脂酶C β2（PLCβ2），后者催化肌醇三磷酸（IP3）的生成。这表明PTL通过激活TAS2R4信号通路来促进GLP-1的分泌。PTL处理还会增加细胞内钙离子（Ca²⁺）的水平，而诱导的GLP-1分泌是一个依赖于钙离子的囊泡融合过程。此外，钙离子还能进一步激活瞬时受体电位通道melastatin 5（TRPM5），从而增强钙信号传导。这些发现表明，PTL是一种新型的天然TAS2R4激动剂，它通过TAS2R4信号通路促进GLP-1的分泌，为其作为开发针对TAS2R4的功能性食品或营养补充剂的先导化合物提供了依据。