综述：疼痛治疗领域处于临床开发阶段的钠通道抑制剂：一篇聚焦性综述

本综述聚焦于电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8）作为新型非阿片类镇痛靶点的最新进展。文章系统梳理了苏泽曲吉（VX-548）等处于临床开发阶段的选择性抑制剂，探讨了早期候选药物因选择性/耐受性等问题受挫的原因，并展望了基于结构生物学、组合疗法等新策略如何推动更安全有效的非成瘾性疼痛治疗发展。

　　

摘要

慢性疼痛和神经病理性疼痛仍然是重大的临床挑战，这主要源于传统镇痛药（包括阿片类和非甾体抗炎药）有限的疗效和安全性问题。电压门控钠通道，特别是Nav1.7和Nav1.8，因其在外周伤害性感受器中的选择性表达及其在疼痛信号传导中的关键作用，已成为有前景的非阿片类疼痛调节靶点。结构生物学和药理学的最新进展使得开发针对这些通道的高选择性抑制剂成为可能。本综述探讨了目前处于临床开发阶段的钠通道抑制剂，重点关注了苏泽曲吉（VX-548）——首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于急性疼痛的Nav1.8抑制剂——以及其他研究性药物，如拉芬胺、OLP-1002、LTGO-33和HBW-004285。尽管早期候选药物因选择性和耐受性问题遭遇挫折，但正在进行的试验表明，人们对可能克服传统疼痛疗法局限性的新型镇痛药物类别重新燃起了乐观态度。我们讨论了在早期试验中观察到的主要药理学挑战，包括功能冗余、物种差异和靶点相关副作用，并概述了新兴策略（如结构生物学引导的设计、联合疗法和精准医疗）如何为更安全、更有效、非成瘾性的疼痛治疗铺平道路。

钠通道：疼痛信号传导的关键门户

疼痛感知是一个复杂的生理过程，其中电压门控钠通道扮演着“点火开关”的角色。当受到刺激时，这些通道开放，允许钠离子内流，从而产生动作电位，将疼痛信号从外周传递至中枢神经系统。在众多钠通道亚型中，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9被认为与人类疼痛遗传学密切相关，尤其在外周感觉神经元中高度表达。这使得它们成为理想的新型镇痛药靶点，因为针对这些亚型可能选择性地阻断疼痛信号，而避免影响中枢神经系统或其他组织中的钠通道功能，从而减少副作用。

临床开发中的抑制剂：从挫折到希望

钠通道抑制剂的开发之路并非一帆风顺。早期一些广谱钠通道阻滞剂（如局部麻醉药）虽然有效，但缺乏亚型选择性，导致心血管或中枢神经系统等副作用，限制了其广泛应用。近年来，随着对钠通道三维结构的深入理解，药物设计进入了精准靶向时代。

本综述重点介绍了几款有代表性的在研药物：

• •
  苏泽曲吉（VX-548）：作为“明星分子”，它是首个获得FDA批准的选择性Nav1.8抑制剂，用于治疗急性疼痛。其成功标志着靶向特定钠通道亚型策略的可行性。
• •
  拉芬胺（ralfinamide）：一种具有多种作用机制的化合物，对钠通道有抑制作用，曾用于神经病理性疼痛的研究。
• •
  其他候选药物：如OLP-1002、LTGO-33和HBW-004285等，也展示了不同的作用特点和开发前景，为疼痛治疗提供了更多可能。
  尽管一些早期候选药物因选择性和耐受性问题而开发受阻，但这些新一代的高选择性抑制剂为领域注入了新的活力。

面临的挑战与未来方向

开发理想的钠通道抑制剂仍面临诸多挑战。首先是功能冗余，即不同钠通道亚型可能在一定程度上补偿彼此的功能，抑制单一亚型可能效果有限。其次是物种差异，临床前研究中常用的动物模型与人类在钠通道的分布和功能上存在差异，这使得从动物实验数据预测人体疗效变得复杂。此外，靶点相关副作用也是一个关键考量，即使是对外周通道的高度选择性抑制，也可能影响正常的生理功能（如触觉）。

为了应对这些挑战，未来的策略将更加多元化：

• •
  结构生物学引导的药物设计：利用高分辨率的通道结构信息，设计出具有更高选择性和效力的分子。
• •
  联合疗法：将钠通道抑制剂与其他作用机制的镇痛药（如其他离子通道调节剂、GABA能药物等）联用，以期实现协同增效，并降低单药剂量和副作用。
• •
  精准医疗：通过识别与特定钠通道突变相关的疼痛患者亚群，实现有针对性的治疗，提高疗效。
  总之，靶向电压门控钠通道（尤其是Nav1.7和Nav1.8）为代表的新型镇痛策略，正朝着更安全、有效、非成瘾性的目标迈进，有望为饱受慢性疼痛和神经病理性疼痛困扰的患者带来新的希望。