甲状腺癌分化状态中肿瘤微环境重塑的空间转录组学解析

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Tumor microenvironment remodeling across thyroid cancer differentiation states revealed by spatial transcriptomics

本研究通过空间转录组学技术揭示甲状腺癌去分化过程中肿瘤微环境（TME）的动态演变。针对甲状腺癌从分化型（DTC）向去分化型（PDTC/ATC）转化过程中免疫抑制机制不明的难题，研究人员发现髓系细胞浸润增加、NK细胞减少、JAK-STAT/VEGF通路激活与甲状腺分化评分（TDS）呈负相关，为靶向免疫抑制微环境的治疗策略提供新依据。

　　

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在2010年代中期之前持续上升，尤其以分化型甲状腺癌（DTC）包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）为主。虽然DTC通常预后良好，但去分化形式如低分化甲状腺癌（PDTC）和间变性甲状腺癌（ATC）却表现出侵袭性进展和极差的预后，ATC患者中位生存期甚至不足6个月。当前治疗手段对去分化甲状腺癌效果有限，这促使研究人员将目光投向肿瘤微环境（TME）——这个影响肿瘤进展和治疗反应的关键生态系统。

为深入解析甲状腺癌TME的动态变化，韩国国立癌症中心Jungirl Seok与首尔大学医院Hongyoon Choi领衔的研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表最新研究，利用空间转录组学（ST）技术绘制了不同分化状态甲状腺癌的微环境图谱。研究人员通过对12例FFPE肿瘤样本（含PTC、FTC、PDTC、ATC）进行Visium CytAssist平台的空间转录组测序，结合CellDART算法推断细胞组成、PROGENy/REACTOME分析通路活性，并通过免疫组化（IHC）验证关键发现。

研究首先通过CNV分析界定肿瘤区域，发现随分化程度降低（FTC→PTC→PDTC→ATC），髓系细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）显著增加，而自然杀伤（NK）细胞和内皮细胞明显减少。

空间共定位分析显示，甲状腺分化评分（TDS）与髓系细胞密度呈强负相关，其中髓系衍生抑制细胞（MDSC）评分与TDS负相关性最显著（r=-0.84）。

值得注意的是，NK细胞密度在PDTC中与TDS呈正相关，提示其抗肿瘤功能在去分化过程中受损。

通路分析进一步揭示JAK-STAT和VEGF信号通路在去分化肿瘤中显著激活，且与髓系细胞浸润程度密切关联。

IHC验证证实CAF（SMA标记）和髓系细胞（CD45标记）在ATC/PDTC中显著富集，而内皮细胞标记ERG在分化型肿瘤中高表达。

该研究首次通过空间多组学技术系统揭示甲状腺癌去分化过程中TME的演化规律：髓系细胞（特别是MDSC）和CAF的积累与免疫抑制微环境形成密切相关，而JAK-STAT/VEGF通路的协同激活可能驱动这一进程。这些发现为晚期甲状腺癌提供了新的治疗方向：靶向JAK-STAT通路可逆转免疫抑制，联合VEGF抑制剂可能改善肿瘤血管功能，而NK细胞活化疗法有望恢复抗肿瘤免疫力。尽管样本量有限且缺乏FTC来源的ATC病例，但研究建立的TME动态模型为开发个体化免疫治疗策略奠定了重要基础。