替雷利珠单抗在多发磨玻璃结节型多原发肺癌中的免疫治疗影响：一项单臂II期试验的初步结果分析

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：The impact of tislelizumab immunotherapy on multiple primary lung cancer presenting as ground-glass nodules: preliminary results analysis from a single-arm, phase II trial

本研究针对同步多发磨玻璃结节（GGNs）为特征的多原发肺癌（MPLC）患者，探索了替雷利珠单抗（Tislelizumab）的疗效与安全性。通过单臂II期试验结合多重免疫荧光（mIF）、T细胞受体测序（TCR-seq）和全外显子测序（WES）等技术，发现患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应有限，客观缓解率（ORR）为0%，且首次报道了纯磨玻璃结节（pGGN）中出现假性进展（PsP）现象。研究揭示了PsP病灶中免疫微环境（TIME）的独特特征，包括CD8+ T细胞浸润增加与免疫抑制细胞共存、低TCR克隆性及高异质性，提示ICIs在此类患者中需谨慎应用。该成果为GGN型肺癌的免疫治疗策略提供了关键循证依据。

　　

随着低剂量计算机断层扫描（CT）筛查技术的普及，肺磨玻璃结节（Ground-Glass Nodules, GGNs）的检出率显著上升，其中同步多发GGNs常提示多原发肺癌（Multiple Primary Lung Cancer, MPLC）的可能。这类病变具有高度异质性，临床管理面临巨大挑战：手术切除虽为主流方案，但患者常因肺功能储备不足或多叶分布而无法接受根治性切除；此外，对于保留的恶性倾向结节，尚无公认的有效非手术治疗策略。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出显著疗效，但其在以GGNs为主的超早期肺癌中的作用仍不明确。值得注意的是，GGN型肺癌的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）呈现低肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、免疫细胞浸润减少等特征，理论上可能对ICIs响应不佳。然而，近期研究提示PD-1阻断剂在多发GGN患者中具有潜在活性，这一矛盾凸显了其疗效机制的复杂性。

为明确ICIs在MPLC伴同步多发GGNs患者中的价值，吴俊飞团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表了一项单臂II期前瞻性探索性试验。研究纳入12例患者，均接受至少2周期替雷利珠单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）治疗，主要终点为客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）。通过整合放射学评估、病理学分析及多组学技术（包括多重免疫荧光、TCR测序和全外显子测序），系统评估了治疗反应、安全性及TIME动态变化。

关键实验方法概述

研究采用Simon两阶段设计，以ORR为主要终点。对基线及治疗后病灶进行CT评估，依据RECIST v1.1标准改良版进行病灶级和患者级反应分类。术后标本通过H&E染色评估病理反应（如主要病理缓解MPR）。多重免疫荧光（mIF）检测11种免疫标志物（如CD8、CD4、FOXP3、PD-1等），分析免疫细胞亚型比例及空间分布；TCR测序（TCR-seq）解析T细胞克隆性与多样性；全外显子测序（WES）评估基因突变谱和TMB。所有分析均基于患者组织样本（包括手术切除和活检标本）开展。

研究结果

疗效与安全性

12例患者共30个意向治疗（ITT）病灶均未达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），ORR为0%。1例患者出现假性进展（PsP），1例随访期间新发GGN（后自发消退），其余10例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为83.3%。中位随访21.5个月无进一步进展。3例患者接受二次手术，切除7个病灶，病理均为恶性（包括浸润性腺癌IAC、微浸润腺癌MIA等），但无一达到MPR或病理完全缓解（pCR）。安全性方面，7例出现治疗相关不良事件（TRAEs），均为1-2级（如疲劳、皮疹），无3-5级事件。

典型病例与免疫微环境特征

PsP患者（57岁女性）在接受2周期ICIs后，右肺下叶pGGN直径从16.3 mm增至58.9 mm，术后病理显示>80%肿瘤退缩伴大量泡沫细胞浸润，确诊为PsP。

mIF分析显示，PsP病灶较SD病灶有显著更高的CD8⁺ T细胞浸润，但同时伴随Foxp3⁺ Tregs、CD19⁺ B细胞及CD68⁺CD163⁺ M2型巨噬细胞富集，提示免疫激活与抑制并存。TLSs（三级淋巴结构）在PsP病灶中分布增加。

TCR-seq进一步揭示PsP病灶TCR多样性高但克隆性低，且多病灶共享克隆型富集。WES证实PsP病灶TMB低，且与SD病灶存在高频突变基因异质性（如EGFR突变仅见于SD组）。

结论与意义

本研究首次报道了ICIs在MPLC伴多发GGN患者中的有限疗效（ORR=0%）及pGGN中PsP现象。PsP的TIME特征（如CD8⁺ T细胞与免疫抑制细胞共存、低TMB、高TCR多样性）揭示了其潜在机制：ICIs可能诱发局部免疫激活，但同时招募抑制性细胞，导致动态平衡失衡。这一发现警示临床医生，GGN型肺癌应用ICIs需谨慎，避免因PsP误判为真性进展而过度手术。未来需通过更大样本前瞻性研究验证TIME动态演变规律，为个体化免疫治疗策略提供依据。