HOXB5调控的线粒体稳态和线粒体自噬在心肌细胞缺血-再灌注后的保护作用：通过转录激活Sirt5实现

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Protective role of HOXB5-orchestrated mitochondrial homeostasis and mitophagy in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via transcriptionally activating Sirt5

心肌缺血再灌注损伤中HOXB5通过调控线粒体功能及铁死亡途径保护心肌细胞，其机制涉及Lin28a对HOXB5的上调及HOXB5对Sirt5的激活。研究通过动物模型和细胞实验验证了HOXB5在维持线粒体稳态和抑制mitophagy中的作用，并证实Sirt5介导的 ferroptosis 调节是关键机制，为治疗提供新靶点。

　　

摘要

目的

虽然再灌注对于恢复血液流动至关重要，但它可能会通过破坏能量代谢来加剧心肌损伤，从而导致细胞坏死、凋亡和结构损伤。尽管缺血-再灌注（I/R）损伤非常重要，但有效的治疗方法仍然很少，这突显了需要更深入地了解其潜在机制以开发针对性的治疗方法。

方法

本研究使用了心肌I/R损伤的大鼠模型和基于H9c2细胞的缺氧/再氧合（H/R）模型进行初步验证。在I/R或H/R诱导前几天过表达HOXB5。通过RT-qPCR、Western blotting、免疫组化和免疫荧光技术评估基因和蛋白质的表达。使用CCK-8和流式细胞术评估细胞活力和凋亡情况。通过商业试剂盒分析线粒体功能和铁死亡（ferroptosis）。利用RIP、ChIP-PCR和双荧光素酶测定法研究Lin28a、HOXB5和Sirt5之间的调控关系。

结果

在I/R损伤后，梗死心肌组织中的HOXB5表达显著降低；过表达HOXB5可以减轻由I/R引发的凋亡，从而促进H9c2细胞的存活。同时，在H9c2细胞中，HOXB5过表达降低了线粒体ROS的产生，改善了线粒体呼吸作用以及线粒体复合体（I、II、III和V）的活性，并减少了I/R条件下的线粒体自噬。机制研究表明，Lin28A是HOXB5的调控因子，后者通过转录方式激活Sirt5。此外，通过敲低Sirt5，HOXB5过表达对大鼠I/R损伤中的心肌组织损伤和心脏功能的保护作用被消除。

结论

我们的研究揭示了HOXB5在维持线粒体稳态和调节线粒体自噬方面的关键作用，进而通过Sirt5保护心肌细胞免受I/R损伤。这些发现强调了HOXB5-Sirt5通路作为缓解I/R损伤的有希望的治疗靶点。