综述：在无症状糖尿病患者中筛查冠状动脉疾病：必要性、方法与时机

本综述系统探讨了2型糖尿病（T2DM）患者中无症状冠状动脉疾病（CAD）的流行病学、病理机制与预后，重点评述了当前心血管风险分层策略。文章强调，传统风险因素常无法完全捕捉糖尿病患者的残余心血管风险，而冠状动脉钙化积分（CAC）、计算机断层扫描血管成像（CCTA）等影像学技术能直接可视化斑块负荷，结合新型生物标志物如高敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂蛋白(a)[Lp(a)]等，可显著优化风险评估。尽管常规筛查价值尚存争议，但基于风险的筛查策略有望识别高危人群，从而指导强化预防性治疗。未来，人工智能（AI）与机器学习整合多组学数据，将推动个性化诊疗路径的发展。

　　

引言：隐匿的威胁

心血管疾病（CVD）是2型糖尿病（T2DM）患者致残和致死的主要原因。这部分人群由于加速的动脉粥样硬化、内皮功能障碍和慢性炎症，面临更高的冠状动脉疾病（CAD）风险。相当一部分CAD病例在临床上保持沉默，往往直到发生急性事件才被发现。这种无症状的进展给及时诊断和预防带来了重大挑战。无症状CAD在T2DM患者中十分常见，其阻塞性或非阻塞性病变或影像学上的缺血均与较差的预后相关。然而，常规筛查的获益仍存在争议。核心问题在于，对无症状糖尿病患者进行CAD筛查以及随之强化的治疗能否改善其预后。

糖尿病患者的CAD：患病率、临床特征与预后

糖尿病独立于其他传统风险因素，导致广泛的血管疾病风险增加约两倍。研究表明，无糖尿病史但有过心肌梗死（MI）的男性与有糖尿病史但无MI的男性，其心血管死亡风险相似。胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖共同驱动内皮功能障碍和炎症，促进动脉粥样硬化的发生发展。血糖控制（如HbA_1c每降低1%与MACE风险降低相关）、血压管理和血脂干预（如STENO-2试验显示强化联合治疗可降低复合终点风险）至关重要。然而，传统风险因素仅能解释部分心血管疾病风险，存在显著的残余风险。影像学研究显示，糖尿病患者斑块负荷重，常为多支血管病变，且所有类型斑块均有导致未来不良事件的潜力。沉默性心肌梗死（MI）在糖尿病患者中更为常见，且常常被漏诊，强调需要提高对高危个体的警惕性。

心血管风险分层：风险评分与修饰因子

T2DM患者的CAD风险并非均一。风险计算器（如SCORE2-Diabetes算法）通过结合传统风险因素和糖尿病特定因素（如糖尿病诊断年龄、HbA_1c、估算肾小球滤过率eGFR）来评估10年CVD风险。此外，终身风险模型（如DIAL2）有助于指导强化预防治疗决策。除了常规风险因素，风险修饰因子如心理社会因素、种族、冠状动脉钙化（CAC）、衰弱、家族史、社会经济决定因素、空气污染、体成分、动脉僵硬度、踝臂指数（ABI）、颈动脉斑块以及慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、银屑病）等，对于接近治疗决策阈值的个体尤为重要，可以优化风险分层。

血清生物标志物在CV风险预测中的价值

除了传统风险因素，新兴标志物如载脂蛋白A和B、hs-CRP、脑钠肽、肌钙蛋白I、同型半胱氨酸、白细胞介素1和6、Lp(a)、胆固醇残粒、LDL颗粒大小和数量、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和尿酸等，可为个性化心血管风险评估提供信息。其中，hs-CRP是一个关键的炎症生物标志物，在糖尿病患者中尤其相关，其水平升高与亚临床动脉粥样硬化的存在、严重程度和进展相关，并能改善风险判别和重分类。Lp(a)与CV结局之间存在因果和连续关系，建议成人至少测量一次。此外，尿11-脱氢-血栓烷B₂（U-TXM）作为体内血小板活化的非侵入性指标，在糖尿病和肥胖人群中升高，并可预测未来血管事件风险，具有指导治疗调整的潜力。

亚临床动脉粥样硬化作为优化CV分层的工具

与反映疾病发生概率的风险评分不同，动脉粥样硬化影像学检查旨在直接测量亚临床阶段的疾病。CAC评分是研究最深入的风险分层工具，其数值（如CAC=0表示风险极低，CAC≥300表示风险极高）对临床决策有重要指导意义。颈动脉超声（特别是斑块评分）和冠状动脉CTA总斑块负荷也是有效的预测工具。这些影像学技术在低风险或中等风险患者中表现最佳，能显著改善风险分类。

一级预防与二级预防的对立与心血管风险连续统的概念

传统上根据是否已诊断CAD将患者分为需要一级预防或二级预防。然而，这种分类存在局限，因为动脉粥样硬化本身是一个连续谱，而非二元状态。研究表明，CAC评分极高（如≥1000）的患者，其心血管事件风险与已确诊CAD的稳定治疗队列相当。因此，“晚期亚临床动脉粥样硬化”正成为一个介于传统一级和二级预防之间的新的、独特的临床类别。认识到动脉粥样硬化的广泛谱系，意味着“一级”和“二级”预防的概念已经过时，需要更细致地理解疾病连续统，以提供更个性化的护理。

有症状与无症状患者：沉默性缺血或未被识别的CVD问题

缺血级联反应始于冠状动脉的变化。当动脉狭窄超过50%时，可能导致心肌灌注减少。糖尿病患者常表现为无症状心肌缺血或“沉默性”心肌功能障碍。其机制可能包括糖尿病神经病变导致的感觉输入减少、心脏疼痛的中枢处理改变、交感神经去神经支配以及细胞因子产生异常等。动态心电图监测发现，许多稳定CAD患者存在短暂的ST段压低，提示沉默性缺血事件。在轻中度CAD患者中，沉默性缺血提供的预后信息与有症状缺血相似。未被识别的CAD自然会导致指南指导的药物治疗（如阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂）使用不足。因此，将糖尿病患者中“沉默”或“无症状”CVD重新命名为“未被识别的糖尿病性心脏损伤”（UDCI）可能更为恰当。

筛查无症状CAD的主要非侵入性检查

筛查无症状CAD的检查可分为功能性和解剖性两类。

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  功能性检查：包括运动负荷心电图、负荷超声心动图（运动或药物）和负荷心肌灌注成像（如SPECT、PET）。这些检查通过诱发缺血（如ST段改变、灌注缺损、室壁运动异常）来诊断。
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  解剖性检查：包括冠状动脉钙化（CAC）评分、冠状动脉CT血管成像（CCTA）、心脏磁共振成像（CMR）和正电子发射断层扫描（PET）。这些检查直接观察冠状动脉的斑块和狭窄情况。

CAC评分成本较低且广泛应用，CAC=0有很强的阴性预测价值。CCTA能直接可视化斑块负荷和形态，识别高风险斑块特征，其在SCOT-HEART试验中显示可改善结局，主要归因于发现病变后启动了适当的药物治疗。PET和负荷CMR还能评估微血管功能障碍和心肌血流储备（MFR），这在糖尿病患者中尤为重要。

斑块负荷与冠状动脉缺血概念的对比

过去二十年的证据强调了冠状动脉粥样硬化斑块的预后意义独立于狭窄严重程度。总斑块负荷、高风险形态特征的存在以及斑块进展倾向始终是未来CV事件的强预测因子。非阻塞性斑块比血流动力学显著狭窄更为普遍，并且具有更大的总体人群归因风险。《柳叶刀》冠状动脉疾病再思考委员会及时地提出了临床视角的转变——将重点从缺血转移到动脉粥样斑块本身。通过将疾病重新分类为动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（ACAD），它强调了解决潜在病理——动脉粥样硬化——的必要性，而不是仅仅关注传统上主导临床管理的限流性病变。这种重新定义鼓励更早的识别和干预，旨在防止疾病进展并降低长期发病率和死亡率。

对无症状糖尿病患者进行CAD筛查的理论依据

对无症状糖尿病患者进行CAD筛查，需满足以下假设：

1. 1.
   沉默性、未被识别的CAD在糖尿病患者中是否普遍？是的，沉默性心肌缺血（SMI）患病率报告在6%至35%之间，其中相当比例存在显著CAD。患病率受诊断测试性能、CV风险因素数量、靶器官损害存在以及疾病管理的影响。
2. 2.
   未被识别的CAD或非阻塞性动脉粥样硬化是否与不良预后相关？是的。负荷超声心动图异常、心脏MRI检测到的缺血、SPECT显示的高风险缺血、CCTA发现的非阻塞性和阻塞性CAD，均与未来主要不良心血管事件（MACE）和死亡风险增加独立相关。
3. 3.
   影像学技术能否准确排除或确诊无症状糖尿病患者的CAD？可以，但目的不仅是二元地“排除”或“确诊”CAD，更是进行风险分层。CAC=0可有效降低风险评级，而CAC评分高或CCTA发现的高斑块负荷则提示需要强化治疗。影像学的角色是重新定义心血管风险，指导治疗强度和监测需求。
4. 4.
   基于常规CAD筛查的冠状动脉血运重建和/或强化药物治疗能否改善无症状糖尿病患者的结局？目前证据尚不明确。早期的随机对照试验（如DIAD, FACTOR-64）因事件率低于预期而未能显示筛查的预后获益。一项荟萃分析显示筛查可降低复合心脏事件风险，但个体试验结果异质性大。丹麦DAN-CAVAS试验显示，提供全面心血管筛查在5.6年后未显著降低全因死亡率。筛查策略的成本效益和辐射暴露也是需要考虑的因素。

指南对无症状患者CAD筛查的建议

2024年美国糖尿病协会（ADA）指南不推荐对无症状个体进行常规CAD筛查，只要CAD风险因素得到处理即可。2023年欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病CVD管理指南不推荐常规筛查。2024年ESC慢性冠状动脉综合征指南建议，可利用既往胸部CT中的CAC发现来改善风险分层。2019年ESC糖尿病指南建议对极高危患者进行筛查，例如伴有外周动脉疾病（PAD）、高CAC评分（>400）、蛋白尿、肾功能衰竭[eGFR<30 mL/(min·1.73 m²)]、左心室肥厚、视网膜病变或三个以上主要风险因素的患者。法国心脏病学会等机构提出了基于风险分层的筛查算法，将CAC评分纳入决策过程，以识别真正的高危人群。

实际意义、专家意见与未来方向

糖尿病患者CAD风险具有高度异质性，沉默性或未被识别的CAD发生率至少是普通人群的两倍，且预后更差。当前指南已引入心血管连续统的概念，描述了无症状患者的新的临床表型。然而，系统性CAD筛查能否改善结局仍不确定。随着PCSK9抑制剂、icosapent ethyl、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等当代治疗手段的出现，有必要重新评估影像引导与非引导管理策略的价值。人工智能（AI）通过分析多模态数据，有望在初级CAD预防和亚临床动脉粥样硬化早期检测中发挥重要作用，实现更个性化、预测性和主动性的治疗。网络医学有助于识别疾病机制和潜在治疗靶点。最终，临床医生需开始将CAD视为一个动态的、终身的过程。斑块检测不应被视为孤立的发现，而应被视为贯穿整个生命周期的疾病进展连续轨迹的一部分。未来的大型前瞻性研究需要确定筛查策略的真正临床获益和成本效益。