早期妊娠阴道出血孕妇中联合补充叶酸与孕酮对先天性畸形的关联性分析：一项多中心队列研究

《European Journal of Medical Research》：Association of combined folic acid and progesterone use with congenital malformations in women with vaginal bleeding during early pregnancy: a multicenter cohort study

本研究针对早期妊娠阴道出血这一常见临床问题，探讨了孕酮补充治疗与叶酸补充（FAS）的潜在交互作用对胎儿先天性畸形风险的影响。通过覆盖中国12个省份23家三级医院的17,713名孕妇前瞻性队列数据，发现阴道出血显著增加畸形风险（HR=1.37），而孕酮注射与FAS的联合作用可能对畸形风险产生异质性影响。研究强调了对无不良孕产史孕妇谨慎使用孕酮注射剂的必要性，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

在妊娠早期，约四分之一的孕妇会经历阴道出血，这一症状不仅增加流产风险，还可能引发早产、低出生体重等不良结局。尽管孕酮补充被广泛用于安胎治疗，但其对胎儿先天性畸形的潜在影响尚不明确。同时，叶酸补充（FAS）已被证实可预防神经管缺陷，并能拮抗某些环境暴露的致畸作用。然而，孕酮与FAS在出血孕妇中的交互作用仍属未知领域。为此，吴江南团队在《European Journal of Medical Research》发表了一项大规模前瞻性研究，旨在揭示三者间的复杂关联。

研究团队依托中国23家三级医院的多中心队列，对17,713名孕11-13周的孕妇进行随访，通过标准化访谈和医疗记录收集出血史、治疗方式（如口服或注射孕酮）及FAS情况。先天性畸形的诊断依托五阶段筛查流程，包括超声检查、血清学检测及出生缺陷监测，并由质控委员会统一审核。统计分析采用Cox回归模型，控制年龄、教育程度、不良孕产史等混杂因素，重点评估治疗与FAS的交互效应。

基本特征分析

纳入的16,751名孕妇中，23.7%存在早期阴道出血。出血组胎儿畸形率显著高于非出血组（2.1% vs. 1.5%），且两组在年龄、受孕方式、糖尿病史等基线特征上存在差异。出血患者中，46.0%接受孕酮治疗，25.1%接受其他治疗，28.9%未治疗。

出血与治疗的关联性

调整混杂因素后，阴道出血使畸形风险增加37%（HR=1.37）。然而，与未治疗的出血患者相比，接受治疗（包括孕酮）并未显著改变风险（HR=1.05）。

FAS与治疗的交互作用

在全人群和出血亚组中，FAS与孕酮注射的交互项HR分别为1.55和3.22，虽未达统计学显著性，但数值上与其他治疗组合（如口服孕酮HR=0.46-0.66）呈现明显异质性，提示注射途径可能具有独特风险特征。

分层与敏感性分析

在无不良孕产史孕妇中，孕酮注射与未出血者相比，畸形风险临界显著（HR=1.61, P=0.051）；而相较于未治疗的出血者，该关联消失（HR=1.18）。此外，孕早期（首月）出血者接受治疗后的风险升高更为明显（HR=2.72-3.17）。敏感性分析排除高龄、辅助生殖技术等因素后，结果保持稳健。

本研究首次揭示阴道出血是先天性畸形的独立危险因素，而孕酮注射与FAS的交互作用可能潜在地改变风险格局。尤其对于无不良孕产史者，孕酮注射需谨慎使用，口服或阴道给药或是更安全选择。结果凸显了在胎儿器官发育关键期（如妊娠首月）个体化治疗的重要性。未来需进一步探索血清孕酮和叶酸水平对畸形风险的调控机制，为孕期用药安全提供精准指导。