综述：褪黑素对认知功能障碍成人认知功能的影响：一项随机试验的多维度荟萃分析

《Alzheimer's Research & Therapy》：Effect of melatonin on cognitive function in adults with cognitive impairment: a multi-dimensional meta-analysis of randomized trials

本综述系统评价了褪黑素（melatonin）在改善成人认知功能障碍（包括轻度认知损害（MCI）和痴呆）患者认知功能方面的疗效。通过荟萃分析发现，褪黑素能显著提升简易精神状态检查（MMSE）评分（MD: 1.08; p<0.0001），尤其对MCI患者（MD: 2.63; p<0.000001）、晚间20:30至21:00给药（MD: 2.2; p<0.00001）以及持续13-24周治疗（MD: 2.04; p<0.00001）效果更佳。文章结论支持褪黑素用于MCI成人相对安全有效，并给出了具体用药建议。

　　

背景

认知功能障碍，特别是轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment, MCI），是介于正常认知与痴呆（Dementia）之间的过渡状态，常被视为阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的前驱阶段。据统计，全球MCI的粗患病率约为27%，其中约半数患者可能在5年内发展为AD。值得注意的是，约65%的MCI患者存在睡眠问题，而睡眠障碍又会进一步加剧认知功能的下降。目前，针对痴呆的有效治疗方案有限，因此，在MCI阶段进行干预以延缓疾病进展至关重要。褪黑素作为一种由松果体分泌的激素，具有调节昼夜节律、抗氧化和免疫调节等多重作用，自1994年起在美国作为膳食补充剂使用。鉴于充足睡眠与认知表现改善相关，补充褪黑素被认为是管理MCI或痴呆患者睡眠问题和改善认知功能的潜在策略。然而，尚无系统评价（Systematic Review, SR）全面分析褪黑素在不同维度（如给药时间、认知损害程度）对抗认知损害的有益效果。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册。研究人员系统检索了截至2025年4月的七个数据库中发表的相关随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT），包括Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、CINAHL、SCOPUS、MEDLINE、Embase和Web of Science。检索策略涉及“melatonin”、“cognition”、“dementia”、“Alzheimer”等关键词。两位评审员独立进行文献筛选、质量评估（使用物理治疗证据数据库（Physiotherapy Evidence Database, PEDro）量表）和数据提取。研究纳入标准为：研究对象为成年（年龄≥18岁）认知障碍患者，干预措施为补充褪黑素，对照为安慰剂，结局指标为干预后认知功能的变化。最终从394篇潜在相关文献中筛选出8项研究（共518名参与者）纳入分析。纳入研究的质量评分为5至10分（平均7.375分），其中5项研究质量为良好，1项为优秀，2项为一般。

结果

总体效果

对七项研究的汇总分析表明，补充褪黑素可显著改善认知障碍成人的认知功能，具体体现在MMSE评分的提高（平均差[Mean Difference, MD]: 1.08; 95%置信区间[Confidence Interval, CI]: 0.56-1.60; I² = 53%; p < 0.0001）。然而，根据阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog）评分，未发现显著改善（MD: -0.68; 95% CI: -2.00 to 0.63; I² = 14%; p = 0.31）。另一项单独研究使用剑桥神经心理学测试自动化电池（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery）也报告褪黑素未改善认知功能。

亚组分析：治疗时长

按治疗时长进行的亚组分析显示，当褪黑素给药持续13-24周时，对MMSE评分的改善效果最为显著（MD: 2.04; 95% CI: 1.30-2.79; I² = 72%; p < 0.00001）。而基于ADAS-Cog评分的分析则未在任何治疗时长下显示出显著效果。

亚组分析：治疗剂量

在剂量方面，当日剂量≥5 mg时，褪黑素对MMSE评分的改善有统计学意义（MD: 1.61; 95% CI: 0.90 to 2.32），但异质性较高（I² = 87%; p < 0.00001）。基于ADAS-Cog评分的分析则未显示任何剂量下的显著效果。

亚组分析：认知障碍类型

根据认知障碍类型（AD、MCI、混合/其他类型）进行的分析表明，褪黑素对AD或混合/其他类型认知障碍患者的认知功能无显著影响。然而，针对MCI患者的研究（Xu et al.）显示，褪黑素能显著改善其认知功能（MD: 2.63; 95% CI: 1.75-3.51; p < 0.00001）。

亚组分析：痴呆严重程度

根据MMSE评分将痴呆分为轻度和中度后进行汇总分析，结果显示褪黑素对轻度痴呆患者的认知功能改善未达统计学显著性（MD: 1.32; 95% CI: -0.20-2.84; I² = 0%; p = 0.09）。

亚组分析：给药时间

关键的发现来自于给药时间分析。褪黑素在晚上20:30至21:00之间给药时，对MMSE评分的改善效果最为显著（MD: 2.20; 95% CI: 1.42-2.98; I² = 60%; p < 0.00001）。而在其他时间点（如睡前1-2小时或立即睡前）给药的效果则不显著。

敏感性分析与安全性

敏感性分析提示，某些研究（如Xu et al.）对异质性有较大影响。在安全性方面，部分研究报告了不良事件（Adverse Effects, AEs），包括胃肠道不适、跌倒、异常梦境等，但两组（干预组与对照组）的不良事件发生率无显著差异，表明褪黑素相对安全。所有研究均报告了 attrition rate（失访率），范围从0%到较高水平（最高达96.7%，见于一项长达3.5年的随访研究），但高失访率并未影响短期随访结果的分析。

讨论

本研究是首个从多维度（治疗时长、剂量、认知障碍类型、痴呆严重程度、给药时间）系统评价褪黑素改善成人认知障碍患者认知功能疗效的SR和荟萃分析。汇总结果支持褪黑素的有效性，特别是当用于MCI患者、在特定晚间时段（20:30-21:00）给药并持续13-24周时。MMSE与ADAS-Cog结果的不一致可能源于量表敏感度的差异，MMSE对MCI和早期AD的变化更敏感。研究的优势包括前瞻性注册、全面检索、独立双人筛选和评估。局限性包括可能存在的发表偏倚（仅纳入中英文文献）、纳入研究样本量较小、治疗参数（时长、时间）变异大以及部分研究方法学质量存在不足（如并非所有研究均采用意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）分析）。

总结与展望

证据表明，褪黑素对改善成人认知障碍，特别是MCI患者的认知功能具有潜力，且相对安全。推荐临床实践可考虑对MCI成人患者使用褪黑素，最佳给药方案为晚间20:30至21:00之间，持续13至24周。未来研究需要大规模、方法学严谨的临床试验，并建议进行个体参与者数据（Individual Participant Data）荟萃分析或网络荟萃分析（Network Meta-Analysis），结合元回归（Meta-Regression）更深入地探讨效应调节因素，以进一步验证和细化这些发现。