儿童脑型疟疾死因特异性分析揭示多器官功能障碍对临床试验终点的影响

《Malaria Journal》：Cause-specific mortality in a cohort of paediatric cerebral malaria patients

本研究针对儿童脑型疟疾(CM)临床试验中全因死亡率终点可能掩盖针对性治疗效果的难题，对2018-2025年间马拉维皇后伊丽莎白中心医院393例CM患儿（死亡率13%）进行死因特异性分析。研究发现脑疝（46%）和癫痫持续状态伴呼吸暂停（17%）是主要神经系统死因，而37%死于非神经系统器官衰竭（心源性休克/呼吸衰竭/肾衰竭/肝衰竭）。多器官功能障碍综合征(MODS)普遍存在，提示未来临床试验需考虑死因特异性终点以更准确评估针对性治疗的效果。

　　

在全球范围内，疟疾仍然是威胁儿童健康的重大公共卫生问题，尤其是其最严重的并发症——脑型疟疾(CM)。每年有成千上万的儿童死于这种疾病，即使幸存者也常常面临长期神经系统后遗症的困扰。尽管过去25年进行了多项辅助治疗的临床试验，但令人失望的是，没有一种疗法能够明确提高患儿的生存率。这一困境背后隐藏着一个关键问题：我们是否真正了解了这些孩子死亡的确切原因？

传统上，脑型疟疾患儿的死亡多被归因于脑疝引起的脑干受压。然而，近年来有证据表明，多器官功能障碍综合征(MODS)在这些患者中普遍存在。这就引出了一个重要假设：如果相当比例的患者实际上死于非神经系统器官衰竭，那么那些针对脑水肿的靶向治疗临床试验可能会因为终点选择不当而出现假阴性结果。为了解决这一科学问题，Wynkoop等研究人员在《Malaria Journal》上发表了他们的最新研究成果。

为了明确儿童脑型疟疾患者的即时死因分布情况，研究团队进行了一项回顾性研究，分析了2018年至2025年间在马拉维布兰太尔疟疾项目/皇后伊丽莎白中心医院参与干预性临床试验的393例脑型疟疾患儿数据。所有患儿均符合世界卫生组织(WHO)的脑型疟疾诊断标准：布兰太尔昏迷评分(BCS)≤2、恶性疟原虫血症且无其他已知昏迷病因。

研究采用了一套前瞻性定义的死因分类系统，将即时死因分为七类：神经系统衰竭-脑疝、神经系统衰竭-癫痫持续状态伴呼吸暂停、心功能衰竭/休克、呼吸衰竭、肾衰竭、肝衰竭和其他/不确定死因。三名不知晓原始试验分组的医生独立审查了每位死者的临床资料，包括病程记录、实验室数据和影像学发现，并通过裁决过程达成共识。

研究结果显示，在52例死亡患儿（总死亡率13%）中，脑疝是最常见的即时死因，占46%，其次是癫痫持续状态伴呼吸暂停（17%）。非神经系统死因占了37%，具体包括：心功能衰竭/休克（13%）、呼吸衰竭（12%）、肾衰竭（6%）、肝衰竭（4%）和其他/不确定死因（2%）。

进一步分析发现，不同死因组别的患儿在入院时的临床特征存在显著差异。死于脑疝或肝衰竭的患儿入院昏迷评分显著较低(p=0.001)；死于呼吸衰竭的患儿血氧饱和度最低(p=0.04)；而死于心功能衰竭/休克、肝衰竭或其他/不确定死因的患儿乳酸水平最高(p=0.01)。

值得注意的是，无论即时死因如何，大多数患儿都存在多器官功能障碍的证据。图2展示了各即时死因组别中器官功能障碍的频率和类型，表明脑型疟疾是一种影响全身多个系统的疾病。

主要技术方法

研究团队运用了多种先进监测技术：通过布兰太尔昏迷评分(BCS)进行神经功能评估，经颅多普勒超声(TCD)检测颅内血流动力学变化，低场强便携式磁共振成像(MRI)评估脑水肿程度（采用脑容量评分BVS系统），以及脑电图(EEG)监测癫痫活动。同时，研究人员定期进行实验室检查（血糖、乳酸、血细胞比容等）和详细体格检查，全面评估器官功能状态。

研究结果分析

死亡病例的基本特征

52例死亡患儿的中位年龄为38个月，男性占52%。入院时昏迷评分分布为：BCS=0（31%）、BCS=1（50%）、BCS=2（19%）。从入院到死亡的中位时间为24小时，其中27%在6小时内死亡，21%在6-24小时内死亡，25%在24-48小时内死亡，27%在48小时后死亡。

即时死因的分类与特征

研究观察到不同即时死因组别在临床特征上的显著差异。死于脑疝的患儿入院昏迷评分最低（中位BCS=0），而死于心功能衰竭/休克的患儿乳酸水平异常升高（中位值20 mmol/L）。死于呼吸衰竭的患儿血氧饱和度最低（中位94%），这些差异具有统计学意义。

多器官功能障碍的普遍性

一个关键发现是，无论即时死因为何，多器官功能障碍在死亡患儿中极为普遍。表4展示了被分类为非神经系统死因的患儿在死亡时的神经系统标志物情况，表明即使主要死因为其他器官系统衰竭，神经系统异常也常常存在。

时间分布模式

研究还发现不同死因的时间分布模式：早期死亡（<6小时）分布在各种死因中，包括脑疝（5例）、癫痫持续状态（2例）、心功能衰竭（3例）、呼吸衰竭（1例）、肾衰竭（2例）和其他（1例）。

研究结论与讨论

这项研究首次系统性地分析了儿童脑型疟疾患者的即时死因分布，揭示了死因的多样性，挑战了传统认为脑疝是主要死因的观点。研究发现近40%的患儿死于非神经系统器官衰竭，这一发现对脑型疟疾临床试验设计具有重要启示。

对临床试验终点选择的启示

使用全因死亡率作为主要终点可能稀释针对性治疗的效果，特别是对于那些主要针对脑水肿的疗法。研究人员建议，在未来针对特定病理生理机制的临床试验中，考虑采用死因特异性死亡率作为终点或次要终点，可能提高试验的敏感性和解释力。

临床实践的意义

虽然这项研究的结果可能对急性临床护理的直接指导有限，但它强调了脑型疟疾患者需要全面、多系统的监护和支持。不同死因组别在入院时的特征差异提示，早期识别高危患儿并采取针对性器官支持可能改善预后。

研究方法学的创新

研究采用了系统化的死因分类和裁决流程，评审者间的一致性极高（kappa=0.91），为未来类似研究提供了方法学参考。这种客观、系统的死因判定方法可以减少临床试验中的分类偏倚。

局限性与未来方向

研究也存在一些局限性，包括依赖WHO脑型疟疾定义可能带来的病例异质性，以及缺乏尸检数据验证死因分类。此外，单器官衰竭的分类方法可能过于简化了多器官功能障碍之间的复杂相互作用。

未来研究可以探索多器官功能障碍表型与即时死因的关系，以及开展针对特定器官支持的干预性试验，评估其对死因特异性死亡率的影响。

结语

这项研究为我们理解儿童脑型疟疾的死亡机制提供了新视角，强调这是一种影响全身多个系统的疾病，而不仅仅是脑部疾病。研究结果呼吁在未来的临床试验中更加精细地考虑终点选择，同时也提醒临床医生在面对脑型疟疾患儿时，需要关注多个器官系统的功能状态，采取全面支持策略。随着对脑型疟疾病理生理机制认识的深入，未来有望开发出更加精准、有效的治疗策略，最终降低这一毁灭性疾病的死亡率。