对于在接受烷化化疗后具有高突变负荷和错配修复缺陷的转移性胰腺神经内分泌肿瘤，采用免疫疗法进行治疗

《Endocrine Pathology》：Immunotherapy for Metastatic Pancreatic Neuroendocrine Tumors with High Mutational Burden and Mismatch Repair Alterations Following Treatment with Alkylating Chemotherapy

晚期胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）经烷基化药物治疗后的免疫治疗效果及预测因素分析。国际回顾性队列研究纳入64例患者，单或双免疫检查点抑制剂治疗显示中位PFS 3.2个月，ORR 17%。TMB高患者PFS（3.8 vs 2.3月）和ORR（30% vs 0%）更优；MMRd患者PFS（8.9 vs 2.7月）和ORR（44% vs 7%）显著更好，多因素分析显示MMRd是PFS预后因素。建议常规评估TMB和MMRd。

　　

摘要

基于烷化剂的化疗是治疗转移性胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）患者的主要方法之一。然而，这种疗法会促进肿瘤获得高突变表型，这表明免疫疗法可能具有潜在的治疗效果。

我们的研究旨在描述免疫疗法在经过烷化剂预处理的转移性、分化良好的PanNETs患者中的疗效。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是放射学客观反应率（ORR）。我们探讨了肿瘤突变负荷（TMB）和错配修复缺陷（MMRd）的影响，并评估了与PFS相关的因素。

我们纳入了64名接受过大量预处理的PanNETs患者（中位Ki-67值为28%）。在51例进行过突变检测的PanNETs中，37例（73%）的TMB水平较高（中位突变数为35个突变/百万碱基对）。在46例已知MMR状态的PanNETs中，18例（39%）存在MMRd，占所有TMB水平较高的PanNETs的49%。免疫疗法包括使用一种（31%）或两种（69%）免疫检查点抑制剂。中位PFS为3.2个月（95%置信区间：1.3–5.0个月），ORR为17%。与TMB水平较低的病例相比，TMB水平较高的患者PFS更长（中位3.8个月 vs 2.3个月，p = 0.015），ORR也更高（30% vs 0%，p = 0.002）。与MMR状态正常的病例相比，MMRd的患者PFS更长（中位8.9个月 vs 2.7个月，p = 0.003），ORR也更高（44% vs 7%，p < 0.001）。多变量分析显示，MMRd与更长的PFS相关（风险比HR 0.42，95%置信区间[0.20–0.82]，p = 0.015）。

总体而言，对于经过烷化剂预处理且具有高TMB水平和MMRd特征的转移性PanNETs患者，免疫疗法可能有效。MMR免疫组化和TMB评估可以纳入对经过烷化剂预处理的转移性PanNETs的常规评估中。