SOX9在肝脏再生过程中通过上调TGF-α的表达来促进肝细胞增殖

《Hepatology International》：SOX9 promotes hepatocyte proliferation via upregulating TGF-α expression during liver regeneration

本研究揭示HNF4α通过上调miR-124/381抑制SOX9表达，并证实SOX9通过促进TGF-α分泌增强肝细胞增殖，为肝再生调控机制提供新见解。

　　

摘要

背景

肝脏具有显著的再生能力。先前的研究表明，SOX9/HNF4α双阳性的肝细胞在慢性肝损伤中起着作用。此外，删除HNF4α会导致部分肝切除术后肝细胞增殖时间延长。然而，SOX9在肝脏再生中的确切作用仍不甚明了。

方法

我们使用标准的部分肝切除术（sHx）、延长部分肝切除术（eHx）和腹腔注射四氯化碳（CCl₄）建立了急性肝损伤模型。为了研究HNF4α和SOX9之间的相互作用，我们使用了肝细胞特异性的Hnf4α敲除（Hnf4α^HKO）和Sox9敲除（Sox9^HKO）小鼠。我们评估了SOX9在Sox9^HKO和SOX9过表达（Sox9^HOE）小鼠中对肝脏再生的影响。

结果

我们的研究发现，在急性肝损伤的初始阶段，SOX9的表达增加，而HNF4α的表达减少。HNF4α通过上调肝细胞中的miR-124/381来抑制SOX9的表达。在sHx和CCl₄处理的小鼠中，删除肝细胞中的SOX9会导致肝脏与体重比降低以及肝细胞增殖受损。相反，肝细胞特异性的SOX9过表达可以提高eHx处理小鼠的存活率。对sHx处理的Sox9^{HKO小鼠的肝脏组织进行单核RNA测序和肝细胞批量RNA测序后发现，SOX9在肝细胞中上调了TGF-α的表达。共培养实验进一步表明，SOX9过表达通过促进TGF-α的分泌增强了肝细胞增殖。重要的是，抑制TGF-α诱导的EGFR激活部分减少了SOX9对肝细胞的促增殖作用以及SOX9过表达在eHx处理小鼠中的存活率。}

结论

我们的研究结果表明，HNF4α对SOX9具有负调控作用，并证明SOX9通过上调TGF-α水平来促进肝细胞增殖，从而最终增强肝脏再生。

图形摘要

背景

肝脏具有显著的再生能力。先前的研究表明，SOX9/HNF4α双阳性的肝细胞在慢性肝损伤中起着作用。此外，删除HNF4α会导致部分肝切除术后肝细胞增殖时间延长。然而，SOX9在肝脏再生中的确切作用仍不甚明了。

方法

我们使用标准的部分肝切除术（sHx）、延长部分肝切除术（eHx）和腹腔注射四氯化碳（CCl₄）建立了急性肝损伤模型。为了研究HNF4α和SOX9之间的相互作用，我们使用了肝细胞特异性的Hnf4α敲除（Hnf4α^HKO）和Sox9敲除（Sox9^HKO）小鼠。我们评估了SOX9在Sox9^HKO和SOX9过表达（Sox9^HOE）小鼠中对肝脏再生的影响。

结果

我们的研究发现，在急性肝损伤的初始阶段，SOX9的表达增加，而HNF4α的表达减少。HNF4α通过上调肝细胞中的miR-124/381来抑制SOX9的表达。在sHx和CCl₄处理的小鼠中，删除肝细胞中的SOX9会导致肝脏与体重比降低以及肝细胞增殖受损。相反，肝细胞特异性的SOX9过表达可以提高eHx处理小鼠的存活率。对sHx处理的Sox9^{HKO小鼠的肝脏组织进行单核RNA测序和肝细胞批量RNA测序后发现，SOX9在肝细胞中上调了TGF-α的表达。共培养实验进一步表明，SOX9过表达通过促进TGF-α的分泌增强了肝细胞增殖。重要的是，抑制TGF-α诱导的EGFR激活部分减少了SOX9对肝细胞的促增殖作用以及SOX9过表达在eHx处理小鼠中的存活率。}

结论

我们的研究结果表明，HNF4α对SOX9具有负调控作用，并证明SOX9通过上调TGF-α水平来促进肝细胞增殖，从而最终增强肝脏再生。

图形摘要