法国软骨发育不全与季肋发育不全流行病学首报：基于国家罕见病注册系统的出生患病率研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Achondroplasia and hypochondroplasia in France: a nationwide epidemiological analysis

本研究针对法国ACH与HCH流行病学数据缺失的现状，利用国家罕见病注册系统（BNDMR）开展首次全国性分析。结果显示ACH平均出生患病率为3.27/10万，HCH为1.31/10万，85.5%的ACH病例为新生突变。研究为完善罕见病诊疗体系提供了关键流行病学依据，对优化FGFR3相关骨骼发育异常疾病的临床管理路径具有重要意义。

　　

在罕见病研究领域，软骨发育不全（ACH）和季肋发育不全（HCH）作为最常见的骨骼发育异常疾病，长期以来缺乏准确的流行病学数据。这两种疾病均由FGFR3基因功能获得性变异引起，导致软骨内成骨障碍，表现为特征性的身材矮小和肢体比例失常。尽管ACH的全球患病率已有初步估计，但法国由于医疗性终止妊娠率较高，其实际患病率可能与国际数据存在显著差异。更值得关注的是，HCH的流行病学数据在全球范围内几乎空白，其临床表现较ACH更为隐匿，诊断延迟现象普遍，导致大量患者未能被纳入医疗体系。

面对这一现状，Genevieve Baujat等研究人员在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表了题为"法国软骨发育不全与季肋发育不全的全国流行病学分析"的研究论文。该研究首次利用法国国家罕见病注册系统（BNDMR）这一全国性数据库，对2008-2023年期间的ACH和HCH病例进行了系统性分析，旨在填补法国在该领域的流行病学数据空白，为优化诊疗路径和资源配置提供科学依据。

研究方法主要依托于BNDMR数据库的标准化数据收集体系。该数据库通过各专家中心的BaMaRa信息系统，系统收集罕见病患者的临床和分子诊断信息，并采用国家罕见病标识符（IdMR）进行患者身份去标识化处理。研究纳入了2024年1月前登记的所有经确诊的ACH（ORPHA:15）和HCH（ORPHA:429）病例，重点分析了0-15岁 pediatric 患者的出生患病率。统计方法采用描述性分析和χ²检验，以Python 3.8完成数据处理。

研究结果

描述性统计分析

研究共纳入1,174例患者，其中ACH 766例，HCH 408例。ACH患者中位年龄为15岁，女性略多（55.8%）；HCH患者中位年龄18岁，性别分布均衡。关键差异体现在遗传模式方面：ACH病例中85.5%为散发性（新生突变），而HCH病例中家族性遗传比例达42.8%（p<0.0001）。诊断时机也存在显著差异：ACH在产前和出生时诊断的比例各约40%，而HCH主要在后诊断（65.7%）。

出生患病率估算

2008-2023年间，法国共记录到ACH活产儿年均24例，HCH年均11例。经计算，ACH平均出生患病率为3.27/10万（波动范围1.90-4.03/10万），HCH为1.31/10万（波动范围0.54-2.08/10万）。值得注意的是，2020年ACH患病率出现明显低谷（1.90/10万），可能与COVID-19 pandemic对医疗系统的影响有关。

诊断确认情况

分子诊断确认率在ACH群体中达92.9%，而HCH仅为62.2%（p<0.0001）。这一差异反映了HCH临床诊断的挑战性，其表型异质性和与其他骨骼发育异常的重叠，导致确诊难度较大。

讨论与结论

本研究首次提供了法国ACH和HCH的全国性出生患病率数据，证实了BNDMR在罕见病监测中的价值。ACH的患病率与欧洲既往数据（3.72/10万）高度一致，而HCH的较低患病率可能反映了其临床识别的不足。HCH诊断延迟和确诊率低的现象，提示需要加强基层医疗对该病的认知。

随着vosoritide等靶向药物的应用，建立规范的随访体系变得尤为重要。研究发现部分 pediatric 患者近两年无专科随访记录，这与国际共识推荐的终身管理要求存在差距。因此，需要强化患者导航系统和专科中心建设，确保患者能够获得及时、连续的医疗支持。

研究的局限性包括BNDMR仅覆盖专科中心就诊患者，可能遗漏轻症病例；缺乏终止妊娠数据，无法评估真实妊娠患病率；死亡原因信息不足，难以分析疾病特异性死亡率。然而，其优势在于全国性数据的代表性和标准化采集流程。

该研究为FGFR3相关骨骼发育异常疾病的公共卫生策略提供了关键证据，强调需要提高HCH的早期识别能力，扩大基因检测可及性，并优化专科转诊路径。随着靶向治疗时代的到来，这些数据将为评估治疗需求、规划医疗资源和改善患者预后奠定坚实基础。