血液中离子镁水平升高是维持性血液透析患者死亡风险的新警示信号

《Renal Replacement Therapy》：Elevation of ionized magnesium level in the blood is a risk factor for mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis

本研究针对维持性血液透析（MHD）患者，探讨了离子镁（Mg2+）水平与全因死亡率的关系。研究人员通过前瞻性队列分析发现，高Mg2+水平（>0.64 mmol/L）是MHD患者死亡的独立危险因素（HR=2.09），而总血清镁（tsMg）未显示显著关联。该结果提示监测Mg2+对评估终末期肾病（ESRD）患者预后具有重要临床意义。

　　

在慢性肾脏病（CKD）患者的长期管理过程中，钙磷代谢紊乱的防治策略已被深入探讨数十年，然而镁这一重要电解质的临床意义直至近年才逐渐受到关注。传统上，临床监测主要依赖总血清镁（tsMg）水平，多项研究表明低tsMg与维持性血液透析（MHD）患者全因死亡率和心血管死亡率增加相关。但镁在体内发挥生理功能的活性形式是离子镁（Mg²⁺），两者在代谢疾病预后评估中可能存在显著差异。尽管有研究报道tsMg与死亡率之间存在U型关系，但Mg²⁺与MHD患者临床结局的关系仍不明确。更值得注意的是，随着肾病学家对低镁血症危害的认识加深，临床实践中已普遍采取补镁措施，导致严重低tsMg血症患者比例显著下降（本研究仅6.4%），这可能削弱tsMg的风险预测能力。在此背景下，日本研究团队开展了一项前瞻性研究，探索Mg²⁺这一"活性镁"形式是否能为MHD患者的风险分层提供更精准的生物标志物。

研究人员在《Renal Replacement Therapy》上发表了这项创新性研究，他们基于三点理论假设：首先，临床对低镁血症的重视可能导致高镁血症比例上升；其次，高镁血症在肾病和非肾病人群中均显示与不良预后相关；最后，镁代谢的调节机制可能更敏感地反映Mg²⁺而非tsMg的变化。因此，Mg²⁺水平偏离生理设定点可能比tsMg更能特异性反映镁代谢紊乱。

为验证这一假设，研究团队在2021年8月至2022年7月期间招募了249名MHD患者（中位年龄71岁，男性64%），并随访至2024年9月。研究采用多变量Cox回归分析和限制平均生存时间（RMST）分析等方法，评估了Mg²⁺和tsMg水平与全因死亡率的关系。

研究采用的关键技术方法包括：使用Stat Profile Prime ES Comp Plus分析仪（NOVA Biomedical）通过离子敏感电极法测量血液Mg²⁺水平；采用AU480化学分析仪（Beckman Coulter）检测常规血清生化指标；通过多变量Cox比例风险模型评估风险因素；运用限制平均生存时间（RMST）分析解决比例风险假设违例问题；并进行了敏感性分析（包括连续Mg²⁺值分析和未服用镁补充剂亚组分析）验证结果的稳健性。研究队列来自日本札幌南一医院肾脏中心的血液透析患者。

临床特征与镁水平分布

研究对象的Mg²⁺中位水平为0.60 mmol/L，tsMg中位水平为0.96 mmol/L。按Mg²⁺三分位分组后显示，高Mg²⁺组（T3：>0.64 mmol/L）患者具有更低的体重指数（BMI）、血清白蛋白、肌酐和磷酸盐水平，以及更高的校正血钙水平。同时，该组患者使用磷酸盐结合剂、维生素D、拟钙剂和钙通道阻滞剂（CCB）的比例较低，而使用镁补充剂的比例较高（18%）。这些差异提示高Mg²⁺可能与营养不良-炎症状态相关。

镁水平与死亡率的关联：Mg²⁺与tsMg的比较

多变量Cox回归分析显示，高Mg²⁺水平与全因死亡率显著相关：与参考组（T2：0.54-0.64 mmol/L）相比，T3组的风险比（HR）为2.09（95%置信区间[CI]：1.20-3.63）。其他独立预测因素包括年龄、血清白蛋白、校正血钙和既存心血管疾病。值得注意的是，tsMg水平在任何分析中均未显示与死亡率显著相关。

Kaplan-Meier生存曲线显示，按Mg²⁺三分位分组的生存率存在显著差异（log-rank检验χ²=31.76，P<0.001），T3组生存率最差。由于T1和T2组生存曲线存在交叉，可能违反比例风险假设，研究进一步采用RMST分析。在1156天的截断时间点，T3组的平均生存时间显著短于参考组（差值307.3天，P<0.001），而T1与参考组无显著差异。

敏感性分析验证结果稳健性

使用连续Mg²⁺值的多变量Cox分析同样证实了高Mg²⁺与死亡率的相关性（HR=4.56，95% CI：1.49-12.96）。限制立方样条分析显示Mg²⁺与死亡风险呈J型关系。即使在排除服用镁补充剂患者的亚组分析中，高Mg²⁺的死亡风险依然显著（T3组HR=2.22，95% CI：1.25-3.96）。

tsMg和Mg²⁺水平的影响因素

虽然Mg²⁺与tsMg高度相关（r=0.906），但多元线性回归显示两者影响因素存在差异。血pH值、钾、磷酸盐和白蛋白水平以及CCB和拟钙剂的使用是共同的预测因素，但pH、钾、磷酸盐和白蛋白对两者的影响方向相反：营养指标（白蛋白和磷酸盐）与tsMg正相关，却与Mg²⁺负相关。这一发现提示，在蛋白质消耗或营养不良-炎症状态下，可能存在维持Mg²⁺水平的代偿机制。

讨论与意义

本研究首次在MHD患者中证实高Mg²⁺水平是全因死亡的独立危险因素，且这一关联强于tsMg。这一发现与以往研究的不同可能源于临床实践的变化：随着低镁血症管理的改善，严重低tsMg血症患者比例下降，削弱了tsMg的预测价值。而Mg²⁺作为活性形式，可能更敏感地反映镁代谢的病理生理变化。

高Mg²⁺与不良预后的机制可能涉及多个方面：镁对神经肌肉和心血管功能的影响可能增加心律失常和血流动力学不稳定风险；镁对免疫反应的调节可能改变对感染的易感性；此外，高镁水平也可能是组织损伤或维持生理Mg²⁺水平机制失效的标志。事后分析发现Mg²⁺是透析中血压变异性的独立预测因素，支持了其对血管张力的影响。

研究的临床意义在于提出了监测Mg²⁺在MHD患者风险管理中的价值，特别是在tsMg定义的低镁血症已较少见的现代透析实践中。Mg²⁺≥0.64 mmol/L可作为风险分层的潜在临界值（AUC=0.657）。

然而，研究也存在一定局限性：单中心设计可能引入选择偏倚；样本量较小限制了特定死因的分析能力；随访期间药物调整未纳入分析；甲状腺功能数据不全可能遗漏相关混杂因素。

综上所述，Fukushima等人的研究确立了高离子镁水平在血液透析患者预后评估中的重要地位，为临床监测提供了新的方向。这一发现不仅深化了对镁代谢在终末期肾病中作用的理解，也为改善患者管理策略提供了实证依据。未来需要更大规模的多中心研究验证这些发现，并探索Mg²⁺与特定临床结局的因果关系，从而为个体化治疗提供更精确的指导。