脂质代谢重编程与AMPK信号通路在新疆哈萨克族食管鳞癌中的整合组学分析及治疗意义

《BMC Cancer》：Lipidomic and transcriptomic analysis and its therapeutic implications in Chinese Kazakh patients with esophageal squamous cell carcinoma

本研究针对新疆哈萨克族食管鳞癌(ESCC)高发但脂质代谢机制不明的问题，通过整合脂质组学与转录组学技术，系统分析了患者血清脂质谱与肿瘤组织基因表达特征。研究发现ESCC患者甘油磷脂（如LPC、PE）显著下调而神经酰胺(Cer)上升，且脂肪酸合成关键基因（ACLY、ACC1等）表达增强；进一步实验证实AMPK通过调控甘油酯和鞘脂代谢参与肿瘤脂代谢重编程。该研究为哈萨克族ESCC的早期诊断和靶向治疗提供了新型生物标志物和潜在干预策略。

　　

食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)在中国尤为常见，而新疆哈萨克族人群的ESCC发病率显著高于其他民族，死亡率高达68.88/10万。这一地区独特的饮食结构（如高温咸茶、腌制肉类）和低蔬果摄入可能加剧疾病风险，但其分子机制尚未明确。近年来，脂质代谢异常被证实与肿瘤增殖、转移及耐药性密切相关，然而针对哈萨克族ESCC的脂质代谢研究仍属空白。为此，孙清超团队在《BMC Cancer》发表最新研究，通过整合脂质组学与转录组学，深入探索了哈萨克族ESCC患者的代谢特征及其潜在治疗靶点。

本研究主要采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术对30例哈萨克族ESCC患者和30例健康对照的血清进行绝对定量脂质分析，同时随机选取3例患者的癌与癌旁组织进行转录组测序，并通过体外细胞实验（如AMPK基因敲低）验证关键靶点的功能。

结果

1. 血清脂质组成与差异分析

通过PCA（主成分分析）和OPLS-DA（正交偏最小二乘判别分析）模型，ESCC患者与健康对照的血清脂质谱呈现明显分离。共检测到13类脂质，其中甘油三酯(TAGs)含量最高，而溶血磷脂酰胆碱(LPC)、磷脂酰乙醇胺(PE)在患者中显著下调，神经酰胺(Cer)则显著上升。链长≥18的游离脂肪酸(FFA)及多不饱和脂质（如PC(36:0)、PE(38:4)）在ESCC组中普遍降低，提示肿瘤细胞可能偏好利用短链饱和脂肪酸支持其快速增殖。

2. 转录组学揭示脂代谢通路激活

RNA-seq分析发现4612个差异表达基因(DEGs)，其中脂肪酸合成相关基因（如ACLY、ACC1、SCD1）在肿瘤组织中显著上调，而脂肪酸β-氧化相关基因（如ACOX2）下调。KEGG富集分析显示“不饱和脂肪酸合成”“PPAR信号通路”和“AMPK信号通路”在癌组织中高度活跃。

3. 多组学整合与AMPK功能验证

脂质组与转录组关联分析筛选出93个脂代谢相关DEGs，其中AMPKα2(PPKAA2)表达下调与多种脂质变化相关。在KYSE150细胞中敲低AMPK后，UPLC-MS/MS显示二酰甘油(DAG(16:0/16:0))和磷脂酰乙醇胺(PE(18:2/18:2))水平上升，而TAG(46:3)FA14:0下降，表明AMPK通过调节甘油酯和鞘脂代谢影响ESCC细胞脂质稳态。

结论与意义

本研究首次系统揭示了哈萨克族ESCC患者存在显著的脂质代谢重编程，其特征为甘油磷脂损耗、神经酰胺累积及脂肪酸合成通路激活。AMPK作为关键调控因子，通过影响DAG、PE等脂质代谢参与肿瘤进展。这一发现不仅为ESCC的早期诊断提供了潜在血清生物标志物（如LPC、Cer），还为靶向脂代谢的治疗策略（如AMPK激动剂）提供了理论依据，尤其对高发民族群体的精准医疗具有重要参考价值。