综述：胃癌靶向治疗、免疫治疗及化疗联合新辅助方案疗效的系统评价和荟萃分析

《BMC Cancer》：Therapeutic efficacy of multiple neoadjuvant regimens involving targeted therapy, immunotherapy and chemotherapy in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了靶向治疗和/或免疫治疗联合化疗在局部进展期胃癌新辅助治疗中的疗效与安全性。研究表明，联合方案能显著提高病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解率（MPR）和R0切除率，但需警惕严重治疗相关不良事件（TRAEs）风险。未来三重疗法（NICTT）有望成为主流，但仍需更多高质量临床研究验证其长期生存获益。

　　

背景

根据2020年全球癌症统计数据，胃癌在全球发病率排名第五，死亡率高居第四。手术是胃癌治疗的基石，但多数患者确诊时已属晚期，根治性切除率低，预后较差。近年来，新辅助化疗（NCT）、分子靶向治疗和免疫治疗的应用显著提高了局部进展期胃癌（LAGC）患者的根治切除率和预后。随着治疗理念不断更新，新辅助治疗方案已从单纯NCT发展为新辅助免疫治疗联合化疗（NICT）、新辅助化疗联合靶向治疗（NCTT）以及新辅助免疫治疗联合靶向治疗和化疗（NICTT）等多种创新模式。然而，何种联合方案最优仍存争议。

方法

本研究遵循PRISMA和AMSTAR指南，系统检索了PubMed、EmBase和Cochrane图书馆数据库，筛选比较不同新辅助方案治疗LAGC疗效的临床研究。最终纳入21项研究（6项随机对照试验和15项非随机对照研究），共涉及4,146例患者。通过配对荟萃分析和网络荟萃分析，评估了NCT、NICT、NCTT和NICTT四种方案的疗效与安全性。主要结局指标包括病理完全缓解（pCR）和严重治疗相关不良事件（TRAEs），次要指标包括主要病理缓解（MPR）、R0切除率和2年复发率。

结果

配对荟萃分析结果

在病理完全缓解（pCR）方面，NICTT、NICT和NCTT组的pCR率均显著高于NCT组。具体而言，NICTT组pCR率为21.0%，NICT组为16.4%，NCTT组为16.3%，而NCT组仅为5.7%。网络荟萃分析进一步显示，NICTT方案在 achieving pCR 方面表现最优。

严重治疗相关不良事件（TRAEs）分析表明，NICTT组（34.2%）和NCTT组（30.3%）的严重TRAEs发生率显著高于NCT组（28.7%），而NICT组（42.6%）与NCT组无显著差异。

在次要结局指标方面，NICTT、NICT和NCTT组的MPR率和R0切除率均显著优于NCT组。此外，NICT和NCTT组的2年复发率显著低于NCT组。

网络荟萃分析结果

网络荟萃分析对主要结局指标进行了全面比较。pCR的网络图显示，四种治疗方案形成一个闭合环，一致性检验结果良好。SUCRA排序表明，NICTT方案在 achieving pCR 方面排名最高（SUCRA: 80.1），其次是NICT（65.8）和NCTT（53.2），NCT方案排名最低（0.9）。

严重TRAEs的网络图分析显示，NICTT方案发生严重TRAEs的风险最高（SUCRA: 15.2），而NCT方案风险最低（94.3）。

亚组分析

根据PD-L1表达水平和微卫星不稳定性高（MSI-H）状态进行的亚组分析显示，MSI-H肿瘤患者在接受免疫治疗为基础的新辅助方案后，获得pCR和MPR的概率显著高于微卫星稳定（MSS）肿瘤患者。同样，PD-L1阳性表达（CPS>1）的患者也更易从免疫治疗中获益。

1）对免疫新辅助方案（A）pCR和（B）MPR结局的影响'>

发表偏倚和敏感性分析

针对pCR和严重TRAEs绘制的漏斗图显示，pCR结局的发表偏倚较小，而严重TRAEs可能存在一定偏倚。敏感性分析表明，逐一排除各项研究后，合并效应量未发生显著变化，结果稳健。

讨论

本研究表明，与单纯NCT相比，联合靶向治疗和/或免疫治疗能更有效地实现肿瘤降期和pCR，提高R0切除率，改善患者预后。其协同增效机制包括：靶向药物阿帕替尼可通过诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，促进化疗药物和免疫细胞浸润；免疫检查点抑制剂（ICIs）则能解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤活性。

然而，联合方案也带来了更高的安全性风险，NICTT和NCTT方案的严重TRAEs发生率显著升高，提示临床应用需密切监测并及时管理不良反应。未来，随着更多治疗靶点和药物的涌现，NICTT方案有望在提升疗效的同时降低毒性。

结论

靶向治疗和/或免疫治疗联合化疗的新辅助方案在局部进展期胃癌的治疗中展现出优于单纯化疗的疗效，尤其在肿瘤降期和 achieving pCR 方面。但需警惕严重TRAEs的发生。本研究为胃癌围术期NICTT策略提供了高级别循证医学证据。鉴于目前相关研究随访时间较短，长期生存影响尚待进一步证实。未来需要更多针对特定肿瘤状态、治疗方案和长期随访的高质量临床研究来验证其疗效。